您所在的位置:首頁(yè) > 心血管內(nèi)科醫(yī)學(xué)進(jìn)展 > 專(zhuān)家論證降壓藥物是否增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)
目前,雖有研究報(bào)道提示降壓藥物可致癌癥風(fēng)險(xiǎn),但臨床醫(yī)生與患者尚不可盲目、草率停服降壓藥物,因?yàn)榻祲核幬锓乐剐难懿〉墨@益已被廣泛證實(shí)。由此,降壓藥物治療的價(jià)值毋庸置疑,對(duì)于潛在不良事件風(fēng)險(xiǎn),醫(yī)生應(yīng)在處方降壓藥物時(shí)給予相應(yīng)重視。
爭(zhēng)議焦點(diǎn) 降壓藥物是否增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)
自報(bào)道蘿芙木衍生物致50 歲以上女性患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加以來(lái),降壓藥物是否導(dǎo)致癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加一直飽受爭(zhēng)議。
大量的前瞻性干預(yù)試驗(yàn)和病例對(duì)照研究都致力于探討兩者的相關(guān)性。但是所得結(jié)果是降壓藥物治療與癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加并無(wú)確切的相關(guān)性。該結(jié)論可能與研究隨訪時(shí)間較短或高血壓本身即是癌癥危險(xiǎn)因素所致混雜效應(yīng)有關(guān)。
研究初證 降壓藥物與癌癥風(fēng)險(xiǎn)呈一定關(guān)聯(lián)
近年,相 繼 發(fā)表 在《 柳葉 刀· 腫瘤學(xué)》雜志的兩項(xiàng)M e t a 分析一致表明, 降 壓藥物與癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加有一定相關(guān)性。
證據(jù) 1
美國(guó) Bangalore 等通過(guò) Pubmed、Embase 和 Cochrane 臨床對(duì)照試驗(yàn)資料庫(kù),檢索對(duì)降壓藥物治療至少隨訪1 年的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),納入 70 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(148 個(gè)對(duì)照組)、共計(jì) 324168 例受試者,應(yīng)用的降壓藥物包括血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、β 受體阻滯劑、鈣拮抗劑(CCB)和利尿劑。采用直接比較薈萃、多重比較薈萃和試驗(yàn)序貫評(píng)價(jià)常用降壓藥物與癌癥風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。結(jié)果表明,ARB 與ACEI 聯(lián)合治療可顯著增加患者的癌癥風(fēng)險(xiǎn)。
證據(jù) 2
2010 年發(fā)表于《柳葉刀》雜志的一項(xiàng)美國(guó)研究對(duì)數(shù)項(xiàng)相關(guān)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)行 Meta 分析,旨在評(píng)價(jià) ARB類(lèi)降壓藥物使用與癌癥發(fā)生率的關(guān)系。
結(jié)果提示,與對(duì)照組相比,ARB治療組的癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加明顯(6.0% 與7.2%)。對(duì)實(shí)體器官癌癥患者進(jìn)一步實(shí)施分層分析表明,相比對(duì)照組,ARB 治療組僅肺癌發(fā)生率稍高(0.7%與 0.9% )。
分析
ARB是一類(lèi)廣泛應(yīng)用的降壓藥物。第一代 ARB 洛沙坦于 1995 年用于臨床,隨后纈沙坦、厄貝沙坦、奧美沙坦和坎地沙坦等廣泛應(yīng)用于臨床。ARB可通過(guò)阻斷血管緊張素 1 型(AT1)受體激活從而降低血壓。
體外實(shí)驗(yàn)表明,腎素 - 血管緊張素系統(tǒng)可調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、腫瘤的生長(zhǎng)以及血管生成和轉(zhuǎn)移?,F(xiàn)有證據(jù)顯示,ARB 可選擇性阻斷 AT1 受體,同時(shí)反饋性間接激活 AT2 受體使 AT2 受體水平升高,而這將刺激可導(dǎo)致體內(nèi)腫瘤的血管生成增加。但是,這一體外實(shí)驗(yàn)觀察結(jié)果與 ARB 引起人類(lèi)癌癥風(fēng)險(xiǎn)的確切相關(guān)性,以及 ARB 導(dǎo)致癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加的機(jī)制至今仍不得而知。
循證進(jìn)展 鈣拮抗劑或可增加絕經(jīng)女性乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)
CCB是一類(lèi)重要的臨床降壓藥物,我國(guó)高達(dá)半數(shù)以上高血壓患者應(yīng)用CCB治療。但是,長(zhǎng)期使用 CCB的安全性、耐受性問(wèn)題越來(lái)越受到關(guān)注與質(zhì)疑。
證據(jù) 1
今年8月5日在線發(fā)表于《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志·內(nèi)科學(xué)》雜志的一項(xiàng)病例對(duì)照研究表明,長(zhǎng)期服用 CCB 類(lèi)降壓藥物可導(dǎo)致絕經(jīng)女性的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加。
該研究是第一個(gè)觀察長(zhǎng)期使用CCB 降壓治療與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的研究。研究納入自西雅圖-普吉特海灣地區(qū)、55——74 歲的絕經(jīng)女性 2763 例,其中 880例患有乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌,1027 例患有乳腺浸潤(rùn)性小葉癌,856 例無(wú)癌癥受試者作為對(duì)照。
結(jié)果表明,持續(xù)服用 CCB 降壓治療長(zhǎng)達(dá) 10 年以上患者的乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌、乳腺浸潤(rùn)性小葉癌風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(OR 分別為 2.4 和 2.6)。與之相比,服用利尿劑、β 受體阻滯劑以及 ARB降壓藥物治療與癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加并無(wú)相關(guān)性。
證據(jù) 2
1996 年,發(fā)表于《柳葉刀》雜志的一項(xiàng)美國(guó)研究表明,服用降壓藥物治療可使老年人癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加 72%.
今年,由 Saltzman 等報(bào)道的一項(xiàng)降壓藥物與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)的前瞻性隊(duì)列研究,納入 3201 例年齡大于 65歲的女性,均使用降壓藥物治療并連續(xù)隨訪 2 年以上。結(jié)果顯示,相比于未使用降壓藥物治療女性,在過(guò)去 2年間服用 CCB 類(lèi)藥物女性罹患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加 1.6 倍;近期服用速釋型CCB 降壓治療女性罹患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加 2.4 倍。(Cancer Causes & Control.2013,24:365)
分析
CCB 主要通過(guò)阻斷鈣離子經(jīng)過(guò)細(xì)胞膜鈣離子通道進(jìn)入細(xì)胞,使細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平降低而引起心血管等組織、器官功能改變,達(dá)到降壓作用。
鈣通道阻斷可以抑制細(xì)胞凋亡(圖 1),而細(xì)胞凋亡是限制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的有效機(jī)制。因此使用 CCB降壓治療可能使惡性腫瘤細(xì)胞的存活期延長(zhǎng)、腫瘤細(xì)胞數(shù)目增多、腫瘤體積增大,故存在癌癥風(fēng)險(xiǎn)。但是,有關(guān) CCB 與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系及相關(guān)生物學(xué)機(jī)制還需進(jìn)一步確證。
如果長(zhǎng)期使用 CCB 確實(shí)能引發(fā)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加,可能導(dǎo)致現(xiàn)有長(zhǎng)期CCB 降壓策略變革,也可能為臨床乳腺癌防止提供新的干預(yù)靶點(diǎn)。
劑型選擇 選緩釋舍速釋 CCB ?
Saltzman 等發(fā)表在《癌癥病因與控制 》雜志的研究提示速釋型 CCB 治療患者將蒙受更高的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)。長(zhǎng)期隨訪還發(fā)現(xiàn),速釋型 CCB 使用率大幅降低,從 44% 減至 10%,而緩釋型CCB 制劑的臨床使用率不斷增加且漸被普遍認(rèn)可。
針對(duì)循證研究結(jié)論的出入,或可如此理解:部分早期研究入選患者速釋型 CCB 使用率偏高,結(jié)果顯示 CCB 治療與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)有相關(guān)性,且呈強(qiáng)關(guān)聯(lián);一些近期研究對(duì)象應(yīng)用緩釋型 CCB 的比例更高,分析表明 CCB 治療與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性較弱。以上或是 CCB 類(lèi)藥物與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的各項(xiàng)研究結(jié)果不相一致的個(gè)中原因之一。這也許能讓高血壓女性更有信心地選擇緩釋型 CCB 作為降壓藥物治療組合之一,而不必過(guò)分顧慮乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)。CCB,尤其是緩釋型CCB 可能引起乳腺癌的生物學(xué)機(jī)制尚不清楚。有人推測(cè),CCB 可能通過(guò)細(xì)胞間鈣離子水平升高而抑制細(xì)胞凋亡,但未獲得相關(guān)研究文獻(xiàn)支持。事實(shí)上,地爾硫卓、氨氯地平和維拉帕米等CCB 類(lèi)藥物因有抗增殖效應(yīng)而常與傳統(tǒng)化療藥物用于治療耐藥的乳腺癌患者。
但是,CCB 具有廣泛的生理作用,尚有眾多至今仍未闡明的效應(yīng),可能因某一種或多種未知效應(yīng)最終導(dǎo)致乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)。與緩釋型 CCB 相比,速釋型 CCB 的血藥濃度波動(dòng)幅度更大。因此,速釋 型 CCB 治 療 的 血 藥 濃度可能逾越了腫瘤生長(zhǎng)所需達(dá)到的閾值濃度,進(jìn)而導(dǎo)致服用者臨床乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加。
臨床治療 理性評(píng)估風(fēng)險(xiǎn) 切莫輕易停藥
最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,我國(guó)高血壓患者逾 3.3 億,CCB 和 ARB 是臨床最廣泛使用的降壓藥物,二者的市場(chǎng)份額占有率最高。
盡管一些臨床研究結(jié)果表明,降壓藥物可導(dǎo)致癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加,但是迄今關(guān)于降壓藥物相關(guān)癌癥風(fēng)險(xiǎn)尚無(wú)法蓋棺定論。主要因?yàn)楝F(xiàn)有多項(xiàng)研究還存在缺陷與不足,如有些研究得出的關(guān)聯(lián)性結(jié)果基于小樣本且原因解析欠完整,加之相關(guān)生物學(xué)機(jī)制亦不明確。因此可以預(yù)見(jiàn),未來(lái)亟需更多學(xué)者致力于降壓藥物與癌癥風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制與臨床研究,這對(duì)于醫(yī)生安全、合理用藥與公眾健康都有深遠(yuǎn)意義。
目前,尚不能確證臨床常用降壓藥物可以增加癌癥風(fēng)險(xiǎn),亟需更多學(xué)者、醫(yī)生致力于相關(guān)領(lǐng)域的基礎(chǔ)和臨床研究。此前,臨床醫(yī)生切不可盲目停用降壓藥物治療。
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