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  2017年4月3日，來(lái)自于蒙特利爾大學(xué)醫(yī)院研究中心（CRCHUM）的研究團(tuán)隊(duì)在《Current Biology》期刊發(fā)表了一篇文章，找到了一個(gè)導(dǎo)致年長(zhǎng)女性不孕癥的新原因。借助高端的顯微技術(shù)，他們首次發(fā)現(xiàn)了年長(zhǎng)老鼠卵細(xì)胞上的特定缺陷。

  研究人員認(rèn)為，這一缺陷可能同樣存在于年長(zhǎng)女性卵細(xì)胞中。而且，它會(huì)導(dǎo)致卵細(xì)胞分裂過(guò)程中染色體分離錯(cuò)誤，導(dǎo)致非整倍體染色體，從而引發(fā)不孕不育、流產(chǎn)、新生兒缺陷等嚴(yán)重后果。

  女性隨著年齡增長(zhǎng)，不孕的概率增加

  女性一生的卵細(xì)胞數(shù)量在出生時(shí)就已經(jīng)固定。它們潛伏于卵巢中，每月會(huì)在激素的作用下有一個(gè)原始卵泡發(fā)育成熟并釋放出卵子。研究發(fā)現(xiàn)，35歲左右女性的生育能力會(huì)明顯下降。

  導(dǎo)致女性不孕的一個(gè)主要原因是卵細(xì)胞染色體數(shù)目異常。這一缺陷被稱(chēng)為“染色體非整倍性”，它出現(xiàn)的概率會(huì)隨著女性年齡的增長(zhǎng)而增加，同時(shí)也是年長(zhǎng)女性不孕或者胎兒不足月的關(guān)鍵原因。而且，這些有缺陷的卵細(xì)胞會(huì)增加流產(chǎn)、嬰兒患唐氏綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。

  科學(xué)家們先前認(rèn)為，卵細(xì)胞之所以會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而出現(xiàn)非整倍體異常現(xiàn)象，是因?yàn)?負(fù)責(zé)整合染色體一起活動(dòng)的粘合劑減少。這一推測(cè)被認(rèn)為是“cohesion-loss”假說(shuō)。

  卵細(xì)胞分裂中，紡錘體異常會(huì)導(dǎo)致染色體分離出錯(cuò)

  來(lái)自于CRCHUM的教授Greg FitzHarris帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)卻提出新的機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)，在相對(duì)年老的卵細(xì)胞中，細(xì)胞分裂過(guò)程中負(fù)責(zé)牽引染色體排列、分離的紡錘體會(huì)出現(xiàn)異常。

  紡錘體是細(xì)胞分裂過(guò)程中負(fù)責(zé)染色體的有序排列，以及牽引它們分離至細(xì)胞兩極的關(guān)鍵“鑰匙”。它的主要組成成分是微管，一種結(jié)構(gòu)為中空?qǐng)A柱體的細(xì)胞骨架。正常情況下，微管組裝成紡錘體，負(fù)責(zé)染色體對(duì)稱(chēng)分離。

  但是，Greg FitzHarris團(tuán)隊(duì)卻在年老卵細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，微管存在朝著各個(gè)方向活動(dòng)的異常情況。改變正常運(yùn)動(dòng)軌跡的微管會(huì)導(dǎo)致染色體分離出錯(cuò)，從而引發(fā)不孕。


  圖示為小鼠卵細(xì)胞染色體分離過(guò)程，紡錘體用綠色標(biāo)記，染色體用紅色標(biāo)記。受精之前，卵細(xì)胞分裂中，若染色體分離錯(cuò)誤易導(dǎo)致女性不孕問(wèn)題。

  FitzHarris 強(qiáng)調(diào)：“我們的研究成果與‘cohesion-loss’假說(shuō)并不矛盾。它展示了另一個(gè)關(guān)鍵：微管運(yùn)動(dòng)出現(xiàn)異常，會(huì)導(dǎo)致紡錘體出錯(cuò)，從而引發(fā)特定的染色體分離錯(cuò)誤。”

  年長(zhǎng)老鼠的卵細(xì)胞，約50%存在紡錘體缺陷

  研究人員選取 6-12周的年輕小鼠以及60周的年老小鼠作為研究對(duì)象，采集它們的卵細(xì)胞并進(jìn)行了一系列的顯微分析。結(jié)果顯示，約50%的卵細(xì)胞存在紡錘體缺陷。

  研究團(tuán)隊(duì)博士后Shoma Nakagawa表示：“我們交換兩種卵細(xì)胞的細(xì)胞核，但是依然在含有年輕細(xì)胞核的年長(zhǎng)卵細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了缺陷。這表明，母親的年齡會(huì)干擾微管的排列，且不受卵細(xì)胞核含有的染色體年齡影響?！?br />
  Greg FitzHarris團(tuán)隊(duì)指出，紡錘體缺陷問(wèn)題同樣在存在于人類(lèi)身上。簡(jiǎn)而言之，年長(zhǎng)卵細(xì)胞生理活動(dòng)效率降低，而且這種缺陷與染色體年齡無(wú)關(guān)。

  這一發(fā)現(xiàn)有望為不孕癥治療提供新的指示，以幫助女性正常懷孕和妊娠。FitzHarris 表示：“我們希望有一天我們有能力逆轉(zhuǎn)染卵細(xì)胞微管的錯(cuò)誤，從而恢復(fù)其正常分裂。”