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    新診慢性髓性白血?。–ML）患者常常接受伊馬替尼治療。雖然伊馬替尼初始反應(yīng)率高，但最終有高達(dá)40%的患者會因疾病抵抗性而治療失敗，究其原因，往往是BCR-ABL激酶域突變或毒副作用不可接受。

    Ponatinib是一種被寄予厚望的口服酪氨酸激酶抑制劑，對于突變型和非突變型BCR-ABL都能產(chǎn)生活性，包括315 （T315I）位點蘇氨酸-異亮氨酸突變者，這類患者大約占酪氨酸激酶抑制劑抵抗患者的20%,與所有其他已經(jīng)證實的BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑抵抗性的產(chǎn)生相關(guān)。臨床前試驗發(fā)現(xiàn)，40 nM 劑量的ponatinib可抑制任何單一位點突變效應(yīng)的出現(xiàn)（每日劑量≥30 mg）。

    中止使用伊馬替尼的患者可能還會對第二代酪氨酸激酶抑制劑產(chǎn)生應(yīng)答。然而仍然有37%到52%的患者無反應(yīng)，有23%到26%的患者會產(chǎn)生初始細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)，但在兩年內(nèi)反應(yīng)消失。這些患者預(yù)后極差。只有少數(shù)擇期異基因干細(xì)胞移植患者是例外，患者可能會死于白血病。

    1期臨床研究顯示，對于既往酪氨酸激酶抑制劑治療產(chǎn)生抵抗或出現(xiàn)不可接受毒副作用的費城染色體陽性患者人群，ponatinib表現(xiàn)出強烈的抗白血病效應(yīng)。

    2期臨床研究顯示，對于達(dá)沙替尼或尼洛替尼治療產(chǎn)生抵抗或不可接受毒副作用的、T315I突變的慢性期慢性髓性白血病、加速期慢性髓性白血病、急變期慢性髓性白血病、費城染色體陽性ALL患者人群，ponatinib表現(xiàn)出顯著的抵抗活性。

    9%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重動脈血栓事件，其中大約有3%被認(rèn)為是ponatinib治療所引起；共有12%的患者因不良反應(yīng)事件而終止治療。

    本文作者報告了對于達(dá)沙替尼或尼洛替尼治療產(chǎn)生抵抗或不可接受毒副作用的、T315I突變的慢性期慢性髓性白血病、加速期慢性髓性白血病、急變期慢性髓性白血病L、費城染色體陽性ALL患者人群使用ponatinib的臨床試驗結(jié)果。

    試驗所觀察到的反應(yīng)與BCR-ABL激酶域突變狀態(tài)和持續(xù)時間無關(guān)；研究者估計，持續(xù)出現(xiàn)主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)至少12個月的患者大約為91%.

    研究未檢測到單一位點的BCR-ABL基因突變與ponatinib抵抗相關(guān)。在83例加速期CML患者中有55%出現(xiàn)主要的血液學(xué)反應(yīng)，有39%出現(xiàn)主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)。62例急變期CML患者中，有31%出現(xiàn)主要血液學(xué)反應(yīng)，23%出現(xiàn)主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)。在32例費城染色體陽性ALL患者中，有41%出現(xiàn)主要血液學(xué)反應(yīng)，有47%出現(xiàn)主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)。

    研究發(fā)現(xiàn)，常見不良反應(yīng)事件為血小板減少、皮疹、皮膚干燥、腹痛。研究者在9%的患者中發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重性動脈血栓事件，其中大約有3%被認(rèn)為是治療所引起。共有12%的患者因不良反應(yīng)事件而終止治療。

    研究結(jié)論：Ponatinib對各個階段和各突變狀態(tài)的白血病都表現(xiàn)出顯著的抵抗活性。

    美國德克薩斯大學(xué)白血病研究室的Cortes博士等研究者開展了一項ponatinib用于慢性髓性白血?。–ML）或費城染色體陽性急性淋巴細(xì)胞白血?。≒h-positive ALL）治療的2期試驗。

    研究者共納入了449例經(jīng)多次既往治療的達(dá)沙替尼或尼羅替尼抵抗或有不可接受的毒副作用、或者攜帶BCR-ABL T315I突變的慢性髓性白血病或費城染色體陽性ALL患者。給予Ponatinib的初始劑量為每天45 mg.中位隨訪期為15個月。

    結(jié)果發(fā)現(xiàn)，267例慢性期慢性髓性白血病患者中有56%出現(xiàn)主要的細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（51%的達(dá)沙替尼或尼羅替尼抵抗性或出現(xiàn)不可接受的副作用的患者，以及70%的T315I突變型患者），有46%的患者出現(xiàn)完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（上述兩亞組患者中分別有40%和66%），34%的患者出現(xiàn)主要分子學(xué)反應(yīng)（上述兩亞組患者中分別有27%和56%）。