長期以來人們對孕婦患流感的風(fēng)險性已經(jīng)達(dá)成共識。2009年-2010年H1N1流感大流行期間,相較于普通人群而言,孕婦依然是重癥H1N1流感的高危人群;其中,患H1N1流感的孕婦相較未感染孕婦,出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局的比例更高。
盡管孕期使用單價H1N1流感疫苗的安全性數(shù)具有限,但普遍實踐上仍是對孕婦優(yōu)先予以H1N1疫苗進(jìn)行免疫的。值得慶幸的是,流感大流行期間世界范圍內(nèi)都加強(qiáng)了對孕婦疫苗免疫反應(yīng)的監(jiān)督,使回顧性評估該人群單價H1N1流感疫苗安全性研究得以陸續(xù)開展。
加拿大東安大略兒童醫(yī)院圍生期流行病學(xué)家Deshayne B Fell等,對近年來報道的相關(guān)研究進(jìn)行分析,認(rèn)為孕期接種H1N1流感疫苗安全性數(shù)據(jù)看起來比較令人放心,但是仍需加強(qiáng)孕婦接種反應(yīng)的監(jiān)測,其安全性仍待進(jìn)一步研究。該評論文章于2014年5月29日發(fā)表在BMJ雜志上。現(xiàn)將主要內(nèi)容編譯如下。
近期相關(guān)研究的代表之一,就是意大利羅馬**流行病學(xué)研究中心學(xué)者Trotta等即進(jìn)行的一項回顧性大型隊列研究。該研究旨在評估孕期接種添加佐劑的單價H1N1流感疫苗與不良母嬰結(jié)局之間的關(guān)系,收集了2009年10月1日至2010年9月30日期間,意大利北部倫巴第大區(qū)單胎妊娠、活產(chǎn)或死產(chǎn)的婦女相關(guān)資料。所接受調(diào)查的86171名婦女中有6246人(7%)妊娠期間接種了H1N1疫苗,多數(shù)(6172人)在妊娠中期或晚期接種的疫苗。
其他類似觀察性研究中,接種和未接種疫苗的孕婦在很多重要基線資料特征方面存在著差異,例如接種疫苗的孕婦很可能具備大學(xué)文化、有工作、圍孕期采取葉酸補(bǔ)充備孕等,從而造成了統(tǒng)計資料的偏移。Trotta等嘗試通過構(gòu)建傾向得分匹配隊列(接種孕婦和未接種孕婦按1:4比例配對統(tǒng)計),減少上述這些可能潛在的混雜因素影響。重要的是,依照這種配對統(tǒng)計方法,觀察對象還能按照孕周進(jìn)行匹配比較,從而避免了可能產(chǎn)生的生存偏移。
該研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),H1N1免疫接種與新生兒死亡、死產(chǎn)或小于胎齡兒之間并無相關(guān)性。其他類似研究也普遍報道認(rèn)為這些妊娠不良結(jié)局與H1N1接種無關(guān),或者某些研究還認(rèn)為疫苗接種是保護(hù)性因素。此外,Trotta等的研究還報道,接種后孕婦患妊娠期糖尿病(調(diào)整OR值1.26,95%CI=1.04-1.53)和子癇前期/子癇(調(diào)整OR值1.19,95%CI=1.02-1.39)的風(fēng)險有所增加。
很少有研究探討H1N1流感疫苗接種與妊娠期糖尿病或高血壓疾病的關(guān)系,那些接種人群也沒有表現(xiàn)出明顯的發(fā)病模式。從現(xiàn)有資料來看,并不十分清楚這些妊娠期疾病的確診時間與接種疫苗時間的先后關(guān)系,因此解讀該研究結(jié)果時需要謹(jǐn)慎。
有可能孕婦正因為這些妊娠期疾病從而接種的疫苗,如此就有可能完全顛倒了接種與妊娠期疾病之間的因果關(guān)系。另一方面,評估疫苗接種影響時還要考慮接種的時間因素,因為妊娠早期胎兒器官發(fā)育形成階段受外界影響易造成先天畸形。
H1N1流感大流行期間接種的疫苗與普通季節(jié)性流感疫苗有2點不同:前者為單價疫苗(對單一抗原病毒株進(jìn)行免疫),有的添加了佐劑(用于增強(qiáng)機(jī)體對疫苗的免疫反應(yīng))。如今已有十幾項關(guān)于妊娠期接種單價H1N1流感疫苗的流行病學(xué)研究,總體上這些研究結(jié)果顯示,2009年-2010年流感大流行期間孕婦接種疫苗并不增加圍生期不良結(jié)局風(fēng)險。
Moro等通過被動監(jiān)測系統(tǒng)進(jìn)行的回顧性研究同樣得出了類似結(jié)論。盡管這些觀察性研究是對相同流感流行季期間的同一病毒株抗原進(jìn)行的研究,但不同研究間存在高度的臨床異質(zhì)性,從而增加了薈萃分析和疫苗特異性風(fēng)險評估的困難。另外,報告結(jié)果中體現(xiàn)胎兒/新生兒結(jié)局以及使用統(tǒng)一疫苗制劑的相關(guān)研究數(shù)量也較少。
目前明確的一點是,對于妊娠期接種流感疫苗仍需進(jìn)一步研究。例如疫苗添加佐劑對孕婦是否安全的有關(guān)信息仍較少,若未來對該人群使用添加佐劑的疫苗,那么相關(guān)安全性臨床證據(jù)是十分必要的。此外,孕早期接種疫苗的妊娠不良結(jié)局證據(jù)也比較有限。
未來觀察性研究和實時監(jiān)測仍是監(jiān)督孕期接種流感疫苗安全性的重要舉措。理想情況下,構(gòu)建基于人群的監(jiān)管體系有利于開展相關(guān)研究,包括納入登記妊娠信息和疫苗接種情況,該體系也可應(yīng)對緊急數(shù)據(jù)調(diào)用需求,如2009年-2010年H1N1流感大流行期間的研究。另一方面,加強(qiáng)國際合作、統(tǒng)一研究方法、共享研究數(shù)據(jù)等有助于減少不同觀察性研究的異質(zhì)性問題,利于以后開展研究水平或個體水平的薈萃分析。
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