促炎癥消退分子或是消炎藥“接班人”
醫(yī)生們從未找到Charles Serhan在1990年亞洲之旅期間，到底是什么東西在他的腸道上刺出一個洞。它可能是未煮熟米飯中的一粒米，抑或海鮮菜里的一個貝殼碎片。無論原因是什么，當(dāng)Serhan被飛機送回美國波士頓時，他已痛不欲生。“我?guī)缀醵颊静黄饋砹恕?rdquo;Serhan回憶道。他將自己的痛苦歸因于脫水和嚴(yán)重的時差反應(yīng)，“因為我并沒有發(fā)燒”.
Serhan是哈佛醫(yī)學(xué)院的一位生物化學(xué)家和實驗病理學(xué)家。在妻子勸說他去醫(yī)院后，醫(yī)生在Serhan的腹部發(fā)現(xiàn)了一個葡萄柚大小的膿腫。很明顯，腸道細(xì)菌已經(jīng)順著刺痕進(jìn)入他的腹腔。此時，體內(nèi)天然的前線防御反應(yīng)——一連串的免疫細(xì)胞和分子，亦即通常所說的炎癥反應(yīng)不僅沒起到作用，反而讓病情變得更糟。膿團、白血球和在刺痕處形成的細(xì)菌全部發(fā)作，同時炎癥反應(yīng)開始擴散，造成了危及生命的腹膜炎。Serhan被直接從電腦斷層掃描儀上送到手術(shù)室。
促炎癥消退分子潛力巨大
此前，Serhan一直在研究與炎癥反應(yīng)相關(guān)的分子。不過，Serhan說要感謝此次創(chuàng)傷事件，盡管最終接受了3次手術(shù)，但這讓他直觀地感受到如何控制炎癥是如此的重要。同時，這促使他更加深入地探究機體是如何“管理”這個強大過程的。
Serhan和其他科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，同他們此前預(yù)料的相反，人們的身體會“部署”一套精心設(shè)計的機制，以關(guān)閉或者消退為應(yīng)對傷口和感染而天然產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)。這個精心的“策劃者”便是一系列促炎癥消退分子，包括20余種脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、激素以及其他可消減引發(fā)炎癥的細(xì)胞和分子的化合物。
不過，促炎癥消退分子的作用或許超越了抑制炎癥的范圍。在動物實驗研究中，它們會促進(jìn)受損組織的修復(fù)。一些證據(jù)顯示，其在傳染性疾病如流感的恢復(fù)過程中也必不可少。研究人員找到一些線索，表明這些分子停止信號至少介入了一些涉及長期炎癥反應(yīng)的普通慢性疾病，包括哮喘、動脈粥樣硬化和阿爾茨海默氏癥。
辨別這些停止信號是利用它們治療疾病的第一步。“人們開始意識到這類化合物的潛力。”研究牙周炎的馬薩諸塞州劍橋市福爾塞斯研究所牙科醫(yī)生Thomas Van Dyke表示，“而且我想說這種潛力是巨大的。”
對于一些分子來說，這種潛力將很快變成現(xiàn)實。一種促炎癥消退化合物的合成版本已在對抗眼睛發(fā)炎時表現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。Van Dyke和同事正打算啟動一項針對牙齦炎患者體內(nèi)其他促炎癥消退分子的安全性研究。
其他研究人員則期望，這些分子最終能被用來對抗從癌癥到糖尿病的所有疾病。“我們將利用促使炎癥消退的藥物治療諸多慢性疾病。”愛爾蘭都柏林大學(xué)分子細(xì)胞生物學(xué)家Catherine Godson預(yù)測說。
英國倫敦大學(xué)瑪麗皇后學(xué)院藥理學(xué)家Mauro Perretti表示，由于該類藥物將激活人體抑制炎癥反應(yīng)的天然通道，因此它們比現(xiàn)有的消炎藥更加安全。“基于促使炎癥消退的藥物將會是更好的選擇。”
分子獵人
讓Serhan重新思考炎癥反應(yīng)的研究開始于跟隨瑞典斯德哥爾摩卡羅林斯卡研究所生物化學(xué)家Bengt Samuelsson攻讀博士后期間。Samuelsson曾因發(fā)現(xiàn)細(xì)胞如何產(chǎn)生一系列引發(fā)炎癥和其他生理反應(yīng)的分子而和他人共享1982年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。在尋找其他可作為信號的脂質(zhì)時，Serhan和同事在1984年從白血球中分離出一種此前未被發(fā)現(xiàn)的分子。他們將其稱為脂氧素。
在實驗室研究中，其他更熟悉的脂質(zhì)信號會**炎癥。但Serhan在1987年搬到哈佛大學(xué)后繼續(xù)開展的試驗中發(fā)現(xiàn)，脂氧素會平息炎癥。1992年，在另一項驚人的研究中，他和同事發(fā)現(xiàn)阿司匹林能觸發(fā)細(xì)胞產(chǎn)生脂氧素。這也解釋了為何該藥物會具有一定的、為人們所熟知的消炎作用。
隨著更多關(guān)于脂氧素“做了”什么及其如何同促炎癥分子相互作用的數(shù)據(jù)出現(xiàn)，Serhan和同事意識到，脂氧素只是一種關(guān)閉炎癥反應(yīng)的更大機制的一部分。隨后，他們開始尋找其他具有同樣作用的化學(xué)物質(zhì)。“你也可以說，我們是分子獵人。”Serhan表示。
20世紀(jì)90年代末，Serhan帶領(lǐng)的團隊開始利用一種不同的“圈套”捕捉脂質(zhì)信號。他們將氣泡注入老鼠背部的皮膚中，然后注入促炎癥反應(yīng)的細(xì)菌或分子。在氣泡中形成的小膿滴充滿了脂質(zhì)。研究人員基于它們的質(zhì)量和電荷，利用液相色譜—串聯(lián)質(zhì)譜對其進(jìn)行了分類和確認(rèn)。
十年間，Serhan實驗室收獲了其他3組促炎癥消退脂質(zhì)。其他團隊則擴展了結(jié)束炎癥反應(yīng)的分子清單。Serhan、Perretti和其他科學(xué)家開展的研究揭示了這類分子的一些作用機制。同時，他們還促進(jìn)了另一項重要任務(wù)的解決，即修復(fù)炎癥帶來的組織損傷。
不過，一些研究人員并不像Serhan和其他人那樣如此相信這些炎癥停止信號的巨大潛力。這些化合物在體內(nèi)存在的濃度極低，以至于無法讓賓夕法尼亞大學(xué)脂類生物學(xué)家Garret Fitzgerald相信它們會產(chǎn)生太大的影響。“我并不是說它們在消退炎癥的過程中不重要，而是證據(jù)很不完整。”Fitzgerald說。不過，他也承認(rèn)這并不意味著這些化合物不會產(chǎn)生療效。在更高濃度下，這些分子或者由它們制成的藥物可能會引發(fā)有益的效果。
臨床實驗成為關(guān)鍵
目前，研究人員正在臨床上測試這些分子的應(yīng)用前景?，F(xiàn)有消炎藥的局限性提供了強大的動力。一些包括皮質(zhì)類固醇和治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的抗體在內(nèi)的藥物，如果被長時間使用，便會抑制整個免疫系統(tǒng)，讓病人很容易感染甚至患上癌癥。相反，促炎癥消退分子并不會降低免疫系統(tǒng)與感染和癌癥作斗爭的能力。
加州大學(xué)舊金山分校血管生物學(xué)家Michael Conte、Serhan和同事當(dāng)下正在努力研發(fā)能將促炎癥消退分子運送到發(fā)炎動脈內(nèi)的支架或其他設(shè)備。“我們想讓血管成形術(shù)更多地變成像被蚊蟲叮咬了一下那樣簡單。”Conte說。據(jù)他預(yù)測，該團隊將大約于兩年后在人體上測試這些設(shè)備。
這些分子的其他潛在用途則更為深遠(yuǎn)。例如，2013年，中國研究人員報道稱，一種含有脂氧素的面霜能緩解嬰兒常見的炎癥性皮膚病——濕疹。一種消退素的合成物已在治療干眼癥的實驗中表現(xiàn)出一定的功效。
Van Dyke和同事計劃在今年早些時候開始他們的臨床實驗。他們將讓患有牙齦炎的中年志愿者像使用漱口水一樣，服用一種脂氧素及其衍生物。牙齦炎不會直接引發(fā)牙齒脫落，但會導(dǎo)致牙周炎。促炎癥消退分子并未在動物實驗研究中產(chǎn)生副作用。Van Dyke希望將它們用于人體也是安全的。這些分子會**細(xì)胞只有在炎癥發(fā)生時才會產(chǎn)生的受體，因此“如果你沒有炎癥，它們就不會產(chǎn)生作用”.
促炎癥消退分子很難合成，而且即使對臨床實驗來說也很難有足夠的量。不過，來自加州大學(xué)伯克利分校的Karsten Gronert預(yù)測說，假若最初的實驗顯示出良好的前景，那么業(yè)界將很快克服這些障礙。“只要從實驗室到臨床成功了，隨后該領(lǐng)域?qū)@得極大發(fā)展。”
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