您所在的位置:首頁 > 呼吸科醫(yī)學(xué)進展 > 肺動脈高壓 2013:治療日趨多元化
2013年,肺動脈高壓(PAH)領(lǐng)域成績斐然:在法國尼斯舉行的第五屆世界肺高壓(PH)論壇對PH臨床分類進行修正;病理生理學(xué)機制方面,在雌激素、氧化應(yīng)激及抗瘧藥等研發(fā)獲得新進展;遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)新基因——KCNK-3和CBLN2;臨床治療層面,口服藥物Macitentan、Riociguat、前列環(huán)素和伊馬替尼等在臨床試驗中均表現(xiàn)出顯著治療效果,同時非藥物手段去神經(jīng)化治療令人眼前一亮;預(yù)后評估領(lǐng)域,研究顯示社會經(jīng)濟地位、MicroRNA-150和抗凝治療等與患者預(yù)后關(guān)系密切。
病理生理學(xué)肺動脈高壓“女多男少”之謎***
雌激素缺乏是重要機制荊志成等在《歐洲呼吸雜志》發(fā)表的關(guān)于雌激素的研究顯示,雌激素缺乏可能加重PAH。在野百合堿大鼠模型,雌激素可激活PI3K/AKT通路,進而調(diào)控一氧化氮、前列環(huán)素和內(nèi)皮素表達,從而緩解大鼠PAH。該研究首次揭開了PAH與雌激素的謎團,初步解釋了PAH發(fā)病的女多男少現(xiàn)象,為PAH提供新的研究方向和治療靶點。
氧化應(yīng)激領(lǐng)域更多新發(fā)現(xiàn)荊志成團隊研究表明,PAH靶向治療藥物伐地那非在改善患者和大鼠PAH同時,亦可降低應(yīng)激水平,這肯定了氧化應(yīng)激對PAH進展的作用。在氧化應(yīng)激領(lǐng)域,其他國家學(xué)者還發(fā)現(xiàn)多個新治療位點,包括內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、線粒體融合基因-2、低氧誘導(dǎo)因子-1α和解耦聯(lián)蛋白2等。
抗寄生蟲藥物顯奇效Ciuclan等在缺氧動物模型中,利用伊馬替尼抑制色氨酸羥化酶-1表達而降低五羥色胺水平,進一步延緩了缺氧致PAH病理學(xué)進展。英國劍橋大學(xué)醫(yī)學(xué)院Long等發(fā)現(xiàn),抗瘧藥氯喹可通過抑制自我吞噬和溶酶體BMPR2受體降解,減緩PAH進展??辜纳x藥物三氮脒也具有一定抑制PH動物疾病進展作用。因此,在提倡分子治療、靶向治療同時,也應(yīng)充分挖掘不同分子機制之間的內(nèi)在聯(lián)系。
明晰鈣離子通道機制Hadri等研究表明,肌質(zhì)網(wǎng)鈣ATP酶2a在調(diào)控肺血管和右室病理表型中起關(guān)鍵作用,下調(diào)肌質(zhì)網(wǎng)鈣ATP酶2a表達可對PAH起一定治療效果。另有研究指出,二氫吡啶類鈣拮抗劑不僅對鈣離子通道起作用,還可對肺動脈平滑肌細胞的鈣離子傳感器受體起沉默作用,從而增加鈣離子內(nèi)流。對肺動脈平滑肌細胞鈣離子傳感器受體上調(diào)的PAH患者,該作用可能加重疾病。
抑癌基因或可抑制肺高壓早有學(xué)者認為PAH是一種惡性腫瘤,Warburg效應(yīng)也曾被證明。一項來自法國的研究揭示了抑癌基因P53與PAH的關(guān)系。研究者采用動物模型,利用抗癌藥物Nutlin-3a激活肺組織P53,可見PH被抑制甚至逆轉(zhuǎn)。
遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)兩個新致病相關(guān)基因
《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的研究發(fā)現(xiàn),KCNK3基因與家族性和特發(fā)性PAH有關(guān)。該基因突變可造成鉀離子通道異常,但可用藥物修復(fù),目前其已納入尼斯會議最新PAH分類。
另一項全基因組關(guān)聯(lián)研究表明,CBLN2基因突變者PAH患病風(fēng)險增加近2倍,PAH患者離體肺組織和肺血管內(nèi)皮細胞CBLN2表達較高,為PAH遺傳學(xué)研究提供了新線索。
臨床分類修訂分類體現(xiàn)最新認識
2013年2月,在法國尼斯舉行的第五屆世界PH論壇上,大會對2008年的DanaPoint分類進行了修訂,主要變化體現(xiàn)在6個方面(表1)。
新分類較之前更為精確、嚴謹,體現(xiàn)了目前對各類型PH的最新認識,將使臨床治療策略更專業(yè)化。
臨床治療選擇日趨豐富
Macitentan療效獲認可2013年8月,Pulido等在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的一項大型隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗成果。該研究首次以不良事件發(fā)生率和死亡率為主要終點,納入長期口服或吸入內(nèi)皮素受體拮抗劑之外藥物的患者。結(jié)果表明,Maticentan可顯著降低不良事件發(fā)生率及死亡率,且治療效果與患者是否接受其他PAH靶向治療無關(guān)。
Riociguat可***顯效我國一般將Riociguat稱為“大西瓜”,其屬于鳥苷酸環(huán)化酶激動劑。Ghofrani等入選443例PAH患者,可同時口服內(nèi)皮素受體拮抗劑或非靜脈使用前列環(huán)素,主要終點事件為治療前后6min步行距離變化。治療12周,Riociguat組患者6min步行距離明顯改善,獲益與背景治療無關(guān)。
口服前列環(huán)素成可能靜脈和吸入使用前列環(huán)素及其類似物均對PAH有效,但這兩種方式對復(fù)雜設(shè)備的需求限制了其在輕癥PAH患者的應(yīng)用。荊志成等評估了口服前列環(huán)素類似物作為PAH初診患者初始治療的安全性和治療效果,結(jié)果顯示治療組運動能力顯著改善,為輕癥患者提供了一個新治療選擇。另一項針對口服前列環(huán)素的臨床試驗,Tapson等入選已接受內(nèi)皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶-5抑制劑等背景治療的患者。治療16周,治療組6min步行距離雖無顯著提高,但安全性較好。這兩項研究揭開了口服前列環(huán)素的序幕,使前列環(huán)素劑型多樣化成為可能。
伊馬替尼耐受佳2010年,Hossein等評估了血小板源性生長因子受體抑制劑伊馬替尼對PAH患者的安全性、耐受性和治療效果。結(jié)果顯示,患者耐受良好,尤其在血液動力學(xué)較差的患者效果更佳。Hoeper等再次將伊馬替尼作為輔助治療,證實其治療效果對癥狀嚴重患者更可觀,但不良反應(yīng)發(fā)生率較高。故現(xiàn)仍需后續(xù)研究評估其風(fēng)險和受益,以衡量治療價值。
肺動脈去神經(jīng)化具前景南京市第一醫(yī)院陳紹良團隊首次報道將肺動脈去神經(jīng)化用于PAH患者。這項研究為單中心、前瞻性研究,術(shù)后3個月,患者肺動脈壓力、6min步行距離均顯著改善。這項研究給PAH患者治療帶來了新希望,值得進一步探索。
臨床預(yù)后新指標預(yù)測疾病轉(zhuǎn)歸
經(jīng)濟、社會地位影響預(yù)后荊志成等對特發(fā)性PAH患者經(jīng)濟狀況、社會地位等相關(guān)因素詳細調(diào)查。隨訪3年,校正臨床特征、血液動力學(xué)和治療等因素后,研究者認為經(jīng)濟社會地位為***預(yù)后因素。
微小RNA或有預(yù)測價值Christopher等經(jīng)基因芯片篩查后發(fā)現(xiàn),與健康人相比,PAH患者血液MiroRNA-150水平較低,且低水平MiroRNA-150患者生存率低。
抗凝治療初現(xiàn)益處有學(xué)者對一項歐洲PAH注冊登記研究數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析之后指出,使用抗凝藥物對特發(fā)性PAH患者預(yù)后有利。但該結(jié)論尚不能外推至其他類型PAH患者。
慢性血栓栓塞性肺高壓備受重視
Riociguat依舊神勇臨床實踐表明,Riociguat治療第一類PAH患者療效顯著。Ghofrani等人也對慢性血栓栓塞性肺高壓患者進行研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn),對不適合進行手術(shù)或術(shù)后持續(xù)性、復(fù)發(fā)性PH患者,Riociguat可改善6min步行距離、肺血管阻力和其他預(yù)后指標。
球囊擴張療效可靠一項日本研究表明,肺動脈球囊擴張術(shù)可顯著改善慢性血栓栓塞性肺高血壓患者血液動力學(xué),且療效可至少持續(xù)1年。
國內(nèi)介入治療日漸成熟荊志成團隊開展了慢性血栓栓塞性肺高壓介入治療,已取得較理想效果。
隨著“史上最嚴控?zé)熈睢钡膶嵤?,促使一些煙民產(chǎn)生了戒煙的愿望。由于煙草流行上...[詳細]
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