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    2013 年，肺動脈高壓（PAH）領域成績斐然：在法國尼斯舉行的第五屆世界肺高壓（PH）論壇對PH臨床分類進行修正；病理生理學機制方面，在雌激素、氧化應激及抗瘧藥等研發(fā)獲得新進展；遺傳學研究發(fā)現(xiàn)新基因——KCNK-3 和 CBLN2;臨床治療層面，口服藥物 Macitentan、Riociguat、前列環(huán)素和伊馬替尼等在臨床試驗中均表現(xiàn)出顯著治療效果，同時非藥物手段去神經(jīng)化治療令人眼前一亮；預后評估領域，研究顯示社會經(jīng)濟地位、MicroRNA-150 和抗凝治療等與患者預后關系密切。

    病理生理學  肺動脈高壓“女多男少”之謎***

    雌激素缺乏是重要機制  荊志成等在《歐洲呼吸雜志》發(fā)表的關于雌激素的研究顯示，雌激素缺乏可能加重PAH.在野百合堿大鼠模型，雌激素可激活PI3K/AKT通路，進而調控一氧化氮、前列環(huán)素和內皮素表達，從而緩解大鼠PAH.該研究首次揭開了PAH與雌激素的謎團，初步解釋了 PAH 發(fā)病的女多男少現(xiàn)象，為 PAH 提供新的研究方向和治療靶點。

    氧化應激領域更多新發(fā)現(xiàn)  荊志成團隊研究表明，PAH 靶向治療藥物伐地那非在改善患者和大鼠PAH同時，亦可降低應激水平，這肯定了氧化應激對PAH進展的作用。在氧化應激領域，其他國家學者還發(fā)現(xiàn)多個新治療位點，包括內質網(wǎng)應激、線粒體融合基因-2、低氧誘導因子-1α和解耦聯(lián)蛋白2等。

    抗寄生蟲藥物顯奇效  Ciuclan等在缺氧動物模型中，利用伊馬替尼抑制色氨酸羥化酶 -1 表達而降低五羥色胺水平，進一步延緩了缺氧致 PAH 病理學進展。英國劍橋大學醫(yī)學院 Long 等發(fā)現(xiàn)，抗瘧藥氯喹可通過抑制自我吞噬和溶酶體 BMPR2 受體降解，減緩 PAH 進展?？辜纳x藥物三氮脒也具有一定抑制 PH動物疾病進展作用。因此，在提倡分子治療、靶向治療同時，也應充分挖掘不同分子機制之間的內在聯(lián)系。

    明晰鈣離子通道機制  Hadri等研究表明，肌質網(wǎng)鈣 ATP 酶2a 在調控肺血管和右室病理表型中起關鍵作用，下調肌質網(wǎng)鈣ATP酶2a表達可對PAH起一定治療效果。另有研究指出，二氫吡啶類鈣拮抗劑不僅對鈣離子通道起作用，還可對肺動脈平滑肌細胞的鈣離子傳感器受體起沉默作用，從而增加鈣離子內流。對肺動脈平滑肌細胞鈣離子傳感器受體上調的 PAH 患者，該作用可能加重疾病。

    抑癌基因或可抑制肺高壓  早有學者認為PAH是一種惡性腫瘤，Warburg效應也曾被證明。一項來自法國的研究揭示了抑癌基因P53與PAH的關系。研究者采用動物模型，利用抗癌藥物Nutlin-3a激活肺組織P53,可見PH被抑制甚至逆轉。

    遺傳學研究  發(fā)現(xiàn)兩個新致病相關基因

    《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表的研究發(fā)現(xiàn)，KCNK3基因與家族性和特發(fā)性PAH有關。該基因突變可造成鉀離子通道異常，但可用藥物修復，目前其已納入尼斯會議最新PAH分類。

    另一項全基因組關聯(lián)研究表明，CBLN2基因突變者PAH患病風險增加近 2 倍，PAH 患者離體肺組織和肺血管內皮細胞CBLN2表達較高，為 PAH 遺傳學研究提供了新線索。

    臨床分類  修訂分類體現(xiàn)最新認識

    2013 年 2 月，在法國尼斯舉行的第五屆世界PH論壇上，大會對 2008 年的 Dana Point 分類進行了修訂，主要變化體現(xiàn)在 6 個方面（表 1）。
 

    新分類較之前更為精確、嚴謹，體現(xiàn)了目前對各類型 PH的最新認識，將使臨床治療策略更專業(yè)化。

    臨床治療  選擇日趨豐富

    Macitentan療效獲認可  2013年 8 月，Pulido 等在《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表的一項大型隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗成果。該研究首次以不良事件發(fā)生率和死亡率為主要終點，納入長期口服或吸入內皮素受體拮抗劑之外藥物的患者。結果表明，Maticentan 可顯著降低不良事件發(fā)生率及死亡率，且治療效果與患者是否接受其他PAH靶向治療無關。

    Riociguat 可***顯效  我國一般將Riociguat 稱為“大西瓜”,其屬于鳥苷酸環(huán)化酶激動劑。Ghofrani等入選443例PAH患者，可同時口服內皮素受體拮抗劑或非靜脈使用前列環(huán)素，主要終點事件為治療前后6 min步行距離變化。治療 12 周，Riociguat組患者6 min步行距離明顯改善，獲益與背景治療無關。

    口服前列環(huán)素成可能  靜脈和吸入使用前列環(huán)素及其類似物均對 PAH 有效，但這兩種方式對復雜設備的需求限制了其在輕癥PAH患者的應用。荊志成等評估了口服前列環(huán)素類似物作為 PAH 初診患者初始治療的安全性和治療效果，結果顯示治療組運動能力顯著改善，為輕癥患者提供了一個新治療選擇。另一項針對口服前列環(huán)素的臨床試驗，Tapson等入選已接受內皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶 -5 抑制劑等背景治療的患者。治療16周，治療組6 min步行距離雖無顯著提高，但安全性較好。這兩項研究揭開了口服前列環(huán)素的序幕，使前列環(huán)素劑型多樣化成為可能。

    伊馬替尼耐受佳 2010 年，Hossein 等評估了血小板源性生長因子受體抑制劑伊馬替尼對PAH 患者的安全性、耐受性和治療效果。結果顯示，患者耐受良好，尤其在血液動力學較差的患者效果更佳。Hoeper等再次將伊馬替尼作為輔助治療，證實其治療效果對癥狀嚴重患者更可觀，但不良反應發(fā)生率較高。故現(xiàn)仍需后續(xù)研究評估其風險和受益，以衡量治療價值。

    肺動脈去神經(jīng)化具前景  南京市第一醫(yī)院陳紹良團隊首次報道將肺動脈去神經(jīng)化用于PAH患者。這項研究為單中心、前瞻性研究，術后 3 個月，患者肺動脈壓力、6 min 步行距離均顯著改善。這項研究給PAH患者治療帶來了新希望，值得進一步探索。

    臨床預后  新指標預測疾病轉歸

    經(jīng)濟、社會地位影響預后  荊志成等對特發(fā)性 PAH患者經(jīng)濟狀況、社會地位等相關因素詳細調查。隨訪3年，校正臨床特征、血液動力學和治療等因素后，研究者認為經(jīng)濟社會地位為***預后因素。

    微小 RNA 或有預測價值  Christopher等經(jīng)基因芯片篩查后發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，PAH患者血液 MiroRNA-150 水平較低，且低水平MiroRNA-150患者生存率低。

    抗凝治療初現(xiàn)益處  有學者對一項歐洲 PAH 注冊登記研究數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析之后指出，使用抗凝藥物對特發(fā)性PAH患者預后有利。但該結論尚不能外推至其他類型 PAH 患者。

    慢性血栓栓塞性肺高壓  備受重視

    Riociguat 依舊神勇  臨床實踐表明，Riociguat 治療第一類PAH患者療效顯著。Ghofrani等人也對慢性血栓栓塞性肺高壓患者進行研究。結果發(fā)現(xiàn)，對不適合進行手術或術后持續(xù)性、復發(fā)性 PH 患者，Riociguat 可改善 6 min 步行距離、肺血管阻力和其他預后指標。

    球囊擴張療效可靠  一項日本研究表明，肺動脈球囊擴張術可顯著改善慢性血栓栓塞性肺高血壓患者血液動力學，且療效可至少持續(xù) 1 年。

    國內介入治療日漸成熟  荊志成團隊開展了慢性血栓栓塞性肺高壓介入治療，已取得較理想效果。