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    原發(fā)性肝癌(primarylivercancer，PLC)是我國高發(fā)的惡性腫瘤，每年新發(fā)和死亡患者均占全球總數(shù)的54%左右。根據(jù)全國腫瘤登記中心最新公布的2012年《腫瘤登記年報(bào)》數(shù)據(jù)，我國肝癌發(fā)病率為28.71/105，占所有惡性腫瘤的第4位(10.04%)，而死亡率為26.04/105，占所有癌癥死亡的第2位(14.42%)，僅次于肺癌。值得注意的是，其發(fā)病率和死亡率均呈農(nóng)村高于城市和男性高于女性，并隨年齡增長而呈上升趨勢，至80歲左右達(dá)高峰。PLC的防止仍面臨嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。2013年P(guān)LC領(lǐng)域特別是肝細(xì)胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）研究有諸多新的進(jìn)展，本文擇要予以簡述。
 

    一、肝細(xì)胞癌早期診斷和預(yù)后預(yù)測

    由HBV/HCV感染、酗酒、脂肪肝等因素導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷，部分病變形成肝硬化，從肝硬化經(jīng)再生結(jié)節(jié)、異型增生結(jié)節(jié)至早期癌變是漸進(jìn)演變的過程，經(jīng)歷一系列的基因和病理改變。但肝癌的早期診斷特別是高級(jí)別異型增生結(jié)節(jié)與早期HCC的鑒別，仍是一個(gè)尚未完全解決的難題。目前影像學(xué)或病理尚難以明確診斷直徑<1cm的微小結(jié)節(jié)。影像學(xué)檢查是臨床上HCC的診斷和制定治療方案最主要的依據(jù)。肝臟高特異性MRI對比造影劑釓塞酸二鈉具有肝臟高攝取率、高弛豫率等特點(diǎn)，對HCC與肝臟局灶性增生結(jié)節(jié)、肝腺瘤等的鑒別亦有較大幫助。我國最近完成的多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明，MRI釓塞酸二鈉增強(qiáng)掃描可顯著提高肝內(nèi)<1cm小結(jié)節(jié)檢出的敏感性及其診斷的準(zhǔn)確性。

    HCC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和預(yù)后的分子預(yù)測研究繼續(xù)深入探索。研究結(jié)果顯示，表達(dá)于人類胚胎肝臟的癌胚基因SALLA，在正常健康人肝內(nèi)表達(dá)缺失，而在部分HCC患者及病情惡化進(jìn)展時(shí)獲得重表達(dá)，在細(xì)胞存活和腫瘤生成過程中起關(guān)鍵作用。實(shí)驗(yàn)研究中敲除SALLA基因，HCC更易發(fā)生細(xì)胞凋亡而不易形成腫瘤。使用治療肽阻斷SALLA表達(dá)可阻斷腫瘤生成，殺滅HCC細(xì)胞。SALLA基因可作為HCC靶向治療的潛在靶點(diǎn)，有助于早期干預(yù)治療，提高生存率。上皮細(xì)胞黏附分子陽性(EpCAM+)的循環(huán)HCC細(xì)胞具有類似干細(xì)胞的表型特征，是術(shù)后復(fù)發(fā)的***預(yù)測因素，與HCC的預(yù)后不良密切相關(guān)。術(shù)前EpCAM+循環(huán)腫瘤細(xì)胞計(jì)數(shù)可作為HCC根治性切除術(shù)預(yù)后的新的預(yù)測因子，尤其適用于AFP水平較低或低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的HCC患者。

    二、系統(tǒng)化學(xué)治療

    化學(xué)治療作為腫瘤治療的主要模式之一，對HCC主要用于局部治療（肝動(dòng)脈化學(xué)治療栓塞和門靜脈灌注化學(xué)治療），既往的臨床資料尚未證實(shí)系統(tǒng)化學(xué)治療可提***CC患者的總體生存率。今年公布的我國大陸和**以及韓國、泰國共同參與的多中心隨機(jī)對照Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶／亞葉酸鈣的FOL**4方案治療不適合手術(shù)或局部治療的晚期HCC患者，與多柔比星對照比較，可延長患者的總體生存時(shí)間，并顯著提高無進(jìn)展生存期、緩解率和疾病控制率，首次提示系統(tǒng)治療用于晚期HCC患者可取得客觀療效和生存獲益，適合亞洲HCC患者的有效治療網(wǎng)。2013年3月，該方案已在中國獲批用于不適合手術(shù)切除或局部治療的晚期或轉(zhuǎn)移的HCC治療。

    三、免疫治療

    生物免疫治療是腫瘤系統(tǒng)治療的重要方面，在多種腫瘤中取得明顯療效，近年來，肝癌的免疫治療也取得了顯著進(jìn)展。近期完成的基因重組牛痘病毒：IX-594對晚期HCC的免疫治療的隨機(jī)對照臨床Ⅱ期試驗(yàn)，兩組高低不同劑量的溶瘤病毒JX-594瘤內(nèi)注射治療肝癌后均產(chǎn)生明顯療效，在激活免疫效應(yīng)的同時(shí)還產(chǎn)生直接的溶解腫瘤作用，腫瘤明顯縮小，未注射的鄰近腫瘤也大多破壞。兩組患者的中位生存期分別為14.1個(gè)月和6.7個(gè)月，高劑量組具有明顯的生存優(yōu)勢。所有患者除短暫的感冒樣綜合征外，均無明顯的不良反應(yīng)，展示了令人鼓舞的前景。JX-594與索拉非尼序貫應(yīng)用于一線治療晚期HCC的臨床Ⅱ期試驗(yàn)，初步結(jié)果表明其安全耐受，并有較高的腫瘤控制率。研究結(jié)果顯示，由T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞等表達(dá)的細(xì)胞表面受體PD-1經(jīng)配體PD-L1或PD-L2激活后可下調(diào)T淋巴細(xì)胞功能。T淋巴細(xì)胞PD-1與腫瘤B7-Hl結(jié)合后可導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞消滅腫瘤細(xì)胞的功能下調(diào)，靶向PD-1的抗體可阻斷其下調(diào)，使T淋巴細(xì)胞保持其抗腫瘤功能并介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的死亡。目前針對PD-1抗體治療晚期HCC患者的臨床I期試驗(yàn)正在進(jìn)行之中。

    四、分子靶向治療

    肝癌的分子靶向治療是當(dāng)今HCC臨床研究的熱點(diǎn)。索拉非尼仍是不能切除和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移晚期HCC唯一取得肯定療效的分子靶向治療藥物，其對HCC治療的臨床研究也進(jìn)一步深入：(1)與其他抗腫瘤治療藥物的綜合應(yīng)用，包括與化學(xué)治療藥物（多柔比星、氟尿嘧啶、替加氟、卡培他濱、奧沙利鉑+吉西他濱、奧沙利鉑+卡培他濱等）或與其他分子靶向藥物（埃羅替尼等）聯(lián)合治療晚期HCC；(2)與局部區(qū)域治療如肝動(dòng)脈常規(guī)化學(xué)治療栓塞、藥物洗脫微球栓塞或放療等各種聯(lián)合方案治療中期HCC；(3)根治性治療（肝切除術(shù)或局部消融術(shù)）后輔助治療預(yù)防HCC復(fù)發(fā)。全球范圍開展的索拉非尼長期非干預(yù)治療的安全性和遠(yuǎn)期療效Ⅳ期臨床研究結(jié)果正在進(jìn)行最終分析，并已公布部分結(jié)果。

    更多的分子靶向藥物治療HCC的臨床研究正在廣泛開展，包括：(1)血管生成抑制劑：舒尼替尼(sunitinib)、布利伐尼(brivanib)、linifanib、lenvatinib、瑞戈非尼(regorafenib)、ramucirumab、貝伐珠單抗(bevacizumab)、阿昔替尼(axitini)、cediranib、dovitinib、vandetanib、pazopanib、orantinib、nintedanib等；(2)表皮生長因子受體(EGFR)、抑制劑：埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、lapatinib等；(3)mTOR信號(hào)通路抑制劑：依維莫司(everolimus)、temsirolimus、西羅莫司(sirolimus)等。(4)c-Met抑制劑：tivantinib、cabozantinib、golvatinib、foretinib等；(5)MEK抑制劑：selumetinib、BAY86-9766；(6)**(IGF)信號(hào)通路抑制劑：dxutumumab、OSI-906等；(7)組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑：resminostat、vorinostat、belinostat；(8)其他靶向藥物：mapatumumab、tigatuzumab、tremelimrmab、lenalidomide、bortezomib、bavituximab、dasatinib等。其中舒尼替尼、linifanib、貝伐珠單抗+埃羅替尼等一線治療晚期HCC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)未取得明顯療效。今年公布的布利伐尼Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示其一線治療晚期HCC總體生存不優(yōu)于索拉非尼；二線治療也不能顯著改善索拉非尼治療后的晚期HCC患者總體生存。最近Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，瑞戈非尼對索拉非尼一線治療后病情進(jìn)展的中晚期HCC患者的二線治療有較好的安全性和抗腫瘤療效；目前正在進(jìn)行全球多中心隨機(jī)對照二線治療HCC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。c-Met抑制劑tivantinib和cabozantinib對c-Met高表達(dá)的HCC二線治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)亦已開展。分子靶向治療臨床研究的全面深入，有望為肝癌患者帶來新的希望。

    五、抗病毒治療

    HBV和HCV感染在HCC發(fā)生和發(fā)展中具有重要作用，目前國內(nèi)外對肝癌抗病毒治療的具體實(shí)施和評價(jià)尚無統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)肝癌學(xué)組依據(jù)現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)臨床資料，提出了《HBV/HCV相關(guān)性肝細(xì)胞癌抗病毒治療專家建議》，以期進(jìn)一步完善我國肝癌的規(guī)范化治療。抗病毒治療在HCC臨床實(shí)踐中越來越受到關(guān)注，今年又積累更多的臨床數(shù)據(jù)證實(shí)抗病毒治療(IFNα和核苷／核苷類似物)可減少HBV相關(guān)HCC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。我國學(xué)者通過包括隨機(jī)臨床試驗(yàn)的兩階段縱向研究評價(jià)核苷／核苷類似物治療對HBV相關(guān)HCC患者手術(shù)治療預(yù)后的影響。高載量HBVDNA是HCC患者總體生存率(OS)和無復(fù)發(fā)生存率不佳的預(yù)測因素，而抗病毒治療可顯著改善患者的預(yù)后。隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)多變量COX分析表明抗病毒治療可降低HCC術(shù)后復(fù)發(fā)率及相關(guān)的死亡率，并顯著改善患者術(shù)后肝臟功能。進(jìn)一步的研究證實(shí)，手術(shù)治療對于低病毒載量(HBVDNA<2000IU/ml)的HCC患者也可能導(dǎo)致HBV的再激活，其總體生存率和無病生存率均顯著低于無HBV再激活的患者。射頻消融(RFA)治療后HBV再激活的發(fā)生率顯著低于肝切除術(shù)患者。預(yù)防性抗病毒治療可有效降低肝切除術(shù)HCC患者HBV再激活的發(fā)生。

    六、肝內(nèi)膽管癌

    肝內(nèi)膽管癌是PLC的較少見類型，發(fā)病率呈逐年增高趨勢，其病因、發(fā)病機(jī)制、診斷和治療與HCC不盡相同，國內(nèi)外尚無明確的共識(shí)意見。國際肝癌學(xué)會(huì)在今年9月的年會(huì)上首次推出了肝內(nèi)膽管癌診斷治療臨床指南的推薦意見，對規(guī)范肝內(nèi)膽管癌臨床治療具有指導(dǎo)意義（待發(fā)表）。我國學(xué)者根據(jù)肝內(nèi)膽管癌患者肝切除術(shù)的臨床資料，建立了預(yù)后列線圖，多變量分析顯示肝內(nèi)膽管癌患者CEA和CA19-9水平、腫瘤直徑和數(shù)目、血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤直接侵犯及肝外轉(zhuǎn)移均為生存相關(guān)的***因素，將這些參數(shù)納入列線圖表明其前瞻性生存概率預(yù)測與實(shí)際觀察契合良好，優(yōu)于目前現(xiàn)有的分期系統(tǒng)。

    七、多學(xué)科綜合治療

    原發(fā)性肝癌的治療方法眾多，涉及多種治療方法和不同?？?。多學(xué)科團(tuán)隊(duì)開展肝癌綜合治療，是進(jìn)一步提高療效的重要途徑，這一模式已引起高度關(guān)注，成為當(dāng)今的發(fā)展趨勢陶。可以預(yù)期，各相關(guān)學(xué)科加強(qiáng)交流和協(xié)作，開展多中心隨機(jī)對照研究，合理應(yīng)用各種治療方法，制定最佳的個(gè)體化綜合治療方案，避免治療不當(dāng)或者過度治療，將不斷改善臨床療效的最終結(jié)局，使更多的肝癌患者獲益。