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    作者：華中科技大學(xué)協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科    張磊  宋軍

    腸易激綜合征（irritable bowel syndrome,IBS）是一種以腹痛或腹部不適伴有排便習(xí)慣和（或）糞便性狀改變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的胃腸功能紊亂性疾病。由于IBS發(fā)病機(jī)制的多因素性、復(fù)雜性，導(dǎo)致其難以治愈、癥狀長期存在或反復(fù)發(fā)作?；颊哳l繁就醫(yī)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和心身健康。對(duì)于IBS發(fā)病機(jī)制的闡明及有效治療途徑的選擇依然是當(dāng)前面臨的主要問題。在2014年美國消化疾病周（DDW）會(huì)議中，來自世界各地的專家學(xué)者對(duì)于IBS從基礎(chǔ)到臨床的研究新進(jìn)展進(jìn)行了探討，現(xiàn)綜述如下。

    IBS流行病學(xué)

    IBS全球發(fā)病率為9.8%——12.8%,其中女性14.0%,男性8.9%,女性更易發(fā)生IBS.Palsson等研究顯示IBS患者中便秘型（IBS-C）為主要亞型，占37.4%,其次是混合型（IBS-M,29.7%），腹瀉型（IBS-D,14.3%）和未定型（IBS-U,18.7%）。IBS發(fā)病年齡主要集中在30——60歲，年幼和年老人群發(fā)病率相對(duì)較低。

    IBS發(fā)病機(jī)制

    1、精神心理與中樞神經(jīng)異常

    IBS是一種心身疾病，常伴焦慮、抑郁、神經(jīng)質(zhì)、軀體化障礙、疲勞及睡眠障礙等。Sayuk等研究顯示受虐待經(jīng)歷（如身體的、情感的和性的等）在IBS患者中更常見，且與更嚴(yán)重的IBS癥狀和更差的生活質(zhì)量相關(guān)，機(jī)制可能部分是由伴隨的焦慮抑郁所介導(dǎo)。Jakobsson等也發(fā)現(xiàn)疲勞（如認(rèn)知的、身體的和心理的）在IBS中更普遍，尤其是在具有嚴(yán)重IBS癥狀和焦慮、抑郁的患者。進(jìn)一步說明精神心理異常在IBS發(fā)病中的重要地位，其與患者日常生活質(zhì)量密切相關(guān)，是加重或誘發(fā)嚴(yán)重IBS癥狀的重要因素。中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能異常是IBS腦腸異?；?dòng)的基礎(chǔ)，同時(shí)在疼痛產(chǎn)生、情感處理及情緒調(diào)節(jié)等方面至關(guān)重要。Labus等證實(shí)IBS患者存在腦結(jié)構(gòu)異常，如杏仁核、前部扣帶回、胼胝下回、島回前部、眶額回、眶溝、中央前溝等區(qū)域纖維聯(lián)系增多，女性患者更明顯，且與內(nèi)臟高敏感性相關(guān)，提示IBS異常的腦腸互動(dòng)與改變的白質(zhì)纖維束結(jié)構(gòu)相關(guān)。此外，Sayuk等報(bào)告IBS患者對(duì)結(jié)直腸擴(kuò)張呈現(xiàn)獨(dú)特的腦活化模式，如島回、中間扣帶回、尾狀核等區(qū)域活化異常增強(qiáng)。Hong等通過靜息態(tài)腦功能成像顯示IBS患者島葉前部、額葉前部/眶額回皮質(zhì)呈現(xiàn)性別特異性的腦功能性聯(lián)系改變，提示腦功能異常在IBS發(fā)病中起重要作用，尤其是與內(nèi)臟感覺及情感情緒調(diào)節(jié)等相關(guān)的區(qū)域。

    2、炎癥與感染

    研究顯示，3%——36%的腸道感染導(dǎo)致感染痊愈后持續(xù)的IBS癥狀，即感染后IBS.感染和炎癥是IBS發(fā)病的重要因素，IBS患者腸道黏膜呈低度免疫激活狀態(tài)，如黏膜肥大細(xì)胞數(shù)目增多、活化增強(qiáng)，T淋巴細(xì)胞亞型分化及促炎/抑炎因子比例失衡等。Moloney等研究發(fā)現(xiàn)IBS患者腸黏膜活檢組織高表達(dá)趨化因子CXCR3-A和CXCR3-B,正常人則無CXCR3表達(dá)，其配體CXCL10、CXCL11在IBS患者血漿中的表達(dá)也明顯高于正常人，而CXCR3高表達(dá)于活化的T細(xì)胞，提示異常的T細(xì)胞活化參與IBS的發(fā)生發(fā)展。外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMCs）在腸道的分化成熟分為M1（CD11c-CD206+）和M2（CD11c-CD206+CX3 CR1+）2個(gè)階段，Schmulson等研究發(fā)現(xiàn)，與正常人比較，IBS患者M(jìn)l細(xì)胞降低，表明單核/巨噬細(xì)胞在成熟的初始階段發(fā)展較快；但與正常人相比，LPS**并沒能增加IBS中M2細(xì)胞CX3 CR1表達(dá)，提示存在免疫調(diào)節(jié)功能異常。

    3、腸道菌群與代謝異常

    近年來，腸道菌群失調(diào)在IBS發(fā)生發(fā)展中的作用受到廣泛關(guān)注。Ghoshal等研究發(fā)現(xiàn)IBS患者Lactobacillus,Bifidobacterium、Bacteroides thetaiotamicron減少，而Pseudomonas aeruginosa增加，其中IBS-D菌群紊亂最明顯，以Bifidobacterium降低和Bacteroides thetaiotamicron增加為主。此外，Choi等研究發(fā)現(xiàn)所有亞型IBS患者結(jié)腸pH均明顯降低，發(fā)酵明顯增強(qiáng)，尤其是近端結(jié)腸，而小腸無明顯改變。以上提示腸道菌群結(jié)構(gòu)變化以及代謝異常與IBS密切相關(guān)。Palma等研究發(fā)現(xiàn)將伴有焦慮/抑郁的IBS患者糞便移植至無菌小鼠3周后，小鼠出現(xiàn)焦慮樣行為；IBS患者糞便移植也可影響腸道功能和免疫反應(yīng)，如移植小鼠腸蠕動(dòng)加快、腸通透性增加、β-防御素3水平增加，進(jìn)一步說明腸道菌群在IBS發(fā)病中具有關(guān)鍵作用。Rosique等研究發(fā)現(xiàn)柔嫩梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）及其培養(yǎng)上清可以改善慢性低度炎癥動(dòng)物模型腸道通透性和內(nèi)臟高敏感性，改善IBS樣癥狀，顯示了益生菌調(diào)節(jié)腸道功能的有效性，提示通過恢復(fù)和重建正常腸道菌群可能成為IBS治療的有效途徑。

    4、食物與IBS

    食物因素是誘發(fā)或加重IBS癥狀的重要原因之一，其機(jī)制包括：①食物吸收不良、食物不耐受和食物過敏，以及食物對(duì)腸道的**作用；②食物影響腸道菌群結(jié)構(gòu)及代謝，調(diào)節(jié)腸道功能等。Chumpitazi等研究發(fā)現(xiàn)低可發(fā)酵的低聚糖、雙糖、單糖、多元醇（fermentable oligo-,di-and mono-saccharides and polys,FODMAPs）飲食在48h內(nèi)明顯減少腸道產(chǎn)氫，并改善IBS癥狀，提示低FODMAPs飲食影響腸道菌群代謝緩解IBS癥狀。Meta分析結(jié)果顯示低FODMAPs飲食可以改善IBS患者腹脹、排氣及腹部不適等癥狀（中等證據(jù)等級(jí)），對(duì)于治療IBS有效，提示飲食控制是治療IBS的重要手段。Sieg-fried等通過果糖呼氣試驗(yàn)（FBT）顯示IBS患者中近55%存在果糖吸收不良和不耐受，F(xiàn)BT可作為一種簡便的手段用于IBS亞型的鑒別，并指導(dǎo)靶向的應(yīng)用低果聚糖飲食治療，而不是廣泛的低FODMAPs飲食。

    5、基因多態(tài)性與IBS易感性

    遺傳易感性在IBS亞型的發(fā)病及癥狀的嚴(yán)重程度等方面具有重要作用，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多種與IBS相關(guān)的基因型，如5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SERT）、辣椒素受體（TRPV1）、白細(xì)胞介素-1O（IL-1O）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、**素受體1（CNR1）、促皮質(zhì)激素釋放激素受體1（CRH-R1）等基因多態(tài)性。Shiotani等研究發(fā)現(xiàn)色胺酸羥化酶1（TPH1）和5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體（5-HTT）基因多態(tài)性與IBS-D患者突觸間隙5-HT增加有關(guān)，且與雷莫司瓊的療效相關(guān)。Alexa等研究發(fā)現(xiàn)兒茶酚胺能基因單核苷酸多態(tài)性（SNPs）與IBS易感性相關(guān)，如兒茶酚-（）-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）SNP rs4680和錨定蛋白重復(fù)結(jié)構(gòu)域蛋白激酶（ANKKl）SNP rsl800497分別與降低和增加的交感/迷走平衡相關(guān)。兒茶酚胺能基因SNPs通過影響自主神經(jīng)系統(tǒng)功能和反應(yīng)性，影響腦腸互動(dòng)參與IBS形成。此外，Camilleri等發(fā)現(xiàn)膽汁酸受體GPBAR1基因多態(tài)性與IBS癥狀及關(guān)鍵病理生理機(jī)制相關(guān)。

    IBS治疔進(jìn)展

    1、藥物治療

    目前，IBS的治療尚缺乏特效藥物。除傳統(tǒng)的藥物治療，越來越多的新藥開始應(yīng)用于臨床研究或治療，如促分泌劑利那洛肽、魯比前列酮能有效緩解IBS-C患者便秘，口服不吸收抗生素利福昔明可改善IBS-D患者糞便硬度、腹脹、腹痛及整體癥狀。美沙拉嗪對(duì)IBS的治療作用存在爭議，Barbara等研究顯示美沙拉嗪800mg、tid治療IBS-D患者12周，患者整體治療滿意度、腹痛/腹部不適、腹脹和生活質(zhì)量有所改善，但均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，美沙拉嗪對(duì)IBS的療效尚需進(jìn)一步的大樣本臨床研究證實(shí)。Lembo等研究顯示μ**受體激動(dòng)劑/δ**受體拮抗劑eluxadoline治療IBS-D患者26周，改善IBS-D患者排便頻率、排便急迫感、腹痛及IBS總體癥狀和生活質(zhì)量。Jan等報(bào)告選擇性神經(jīng)激肽2受體拮抗劑Ibodutant呈劑量依賴性的緩解IBS-D患者的腹痛和整體癥狀。Mira等證實(shí)H1受體拮抗劑Ebastm治療12周，明顯改善IBS患者整體癥狀、腹痛以及生活質(zhì)量，具有很好的治療潛力。

    2、非藥物治療

    IBS是一種生理-心理共患病，單純藥物治療往往療效不佳，且存在不良反應(yīng)及長期使用安全性問題，心理行為治療是重要的輔助手段。Li報(bào)告認(rèn)知行為治療（CBT）對(duì)改善IBS患者胃腸道癥狀、生活質(zhì)量以及焦慮、抑郁等心理狀態(tài)較對(duì)照組明顯，且長期隨訪仍然有效。Wang等研究發(fā)現(xiàn)綜合的心理干預(yù)對(duì)于改善難治性的IBS患者生活質(zhì)量（IBS-QoL）明顯有效，對(duì)于伴有高度焦慮的患者，焦慮評(píng)分隨治療時(shí)間的延長而降低。此外，生物反饋和物理治療也占有重要地位，Ron等報(bào)道了一種可以在消化道內(nèi)移動(dòng)的口服震動(dòng)膠囊，可以**腸道蠕動(dòng)，使IBS-C患者排便次數(shù)增加，有效改善便秘癥狀。

    總而言之，本次DDW會(huì)議給我們提供了大量關(guān)于IBS的最新研究信息，從基礎(chǔ)研究到臨床實(shí)踐，重在闡明IBS的相關(guān)機(jī)制，探索IBS的有效治療途徑，對(duì)于指導(dǎo)臨床實(shí)踐具有重要意義。

    文獻(xiàn)來源：臨床消化病雜志，2014,26（6）：326-327