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    抗病毒治療是近10多年來國內外治療慢性病毒性肝炎的研究熱點，抗病毒治療的目的是抑制乃至清除宿主體內的肝炎病毒感染，促進肝臟損害的恢復，減少肝硬化及肝癌的發(fā)生。因此可提高生活質量，減少并發(fā)癥，提高存活率。

    一、治療慢性HBV、HCV感染的難度不可低估

    （一）病毒因素（二）宿主因素（三）目前的治療水平

    二、抗肝炎病毒藥物

    （一）干擾素（Interferon）

    1.干擾素的種類:干擾素是一種糖蛋白，有α、β、γ三種干擾素，分別主要由白細胞、成纖維細胞和淋巴細胞產生。

    2.干擾素的作用：

    （1）干擾素的抗病毒作用：干擾素有廣譜抗病毒作用。干擾素的抗病毒作用主要是與肝細胞膜上特異性的干擾素受體結合進入肝細胞內阻斷病毒mRNA的信息傳遞，從而使病毒體內核酸合成障礙，抑制病毒**，IFN還能激活細胞內的酶，降解、破壞mRNA，同時蛋白激酶能滅活核糖體合成所必需的酶，使蛋白合成減少，從而使病毒生長受到阻抑。

    （2）干擾素的免疫調節(jié)作用：干擾素的免疫調節(jié)作用主要是通過使細胞膜上HLA表達增強，增強其他免疫殺傷細胞增強巨噬細胞的分化和增殖，提高巨噬細胞的吞噬功能和細胞毒活性，殺傷病毒感染細胞而清除病毒 。

    3、適應癥：主要用于治療慢性乙型肝炎、急性和慢性丙型肝炎，HBVDNA或者HCVRNA陽性，ALT在正常值10倍以下者，無自身免疫性肝炎或合并有其他嚴重器質性疾病者，且無精神病家族史。

    4、劑量和療程：

    乙型肝炎 ：3.0-5.0Mu皮下或肌注，隔日1次或每周3次，療程6個月。

    丙型肝炎 ： 3.0 –5.0Mu皮下或肌注，隔日1次或每周3次，療程至少1年或更長時間。

    5、不良反應：干擾素的毒副反應與干擾素劑量有密切的關系，最常見的有：

    發(fā)熱、流感樣癥候群、胃腸道癥狀、脫發(fā)、神經精神癥狀、皮疹、自身免疫的誘發(fā)、間質性肺炎、對血象的影響、肝功能損害、腎功能、。

    6、影響α-IFN療效的因素

    （1）α-IFN治療方案，劑量、療程與療效相關。

    （2） 宿主因素：①性別，女性療效較好。②病程短者較好。③炎癥程度較重者好。④ALT增高者好。⑤非母嬰傳播者效好。⑥未用過抗病毒藥物者較好。⑦肝硬化、脂肪肝、高血清鐵和高血鐵蛋白患者對α-IFN治療多是無應答或部分應答。⑧慢性肝炎重度、重型肝炎或肝硬化失代償期的病人不宜應用干擾素治療。

    （3）干擾素抗體的產生：中和性抗體和結合性抗體

    （4）不同類型的IFN

    （5） 病毒因素：

    ①病毒變異②病毒血癥水平選擇適合干擾素治療的病例，使用適當劑量及療程，是提高干擾素療效主要因素之一。

    （二）核苷類似物

    近年來開發(fā)了多種核苷類藥物，對HBV有明顯抑制作用

    拉米夫定（Lamivudine）、 泛昔洛韋（Famciclovir）、洛布卡韋（Lobucavir）、阿地福韋（Adefovir Dipivoxil）、FTC（二脫氧氟硫代胸嘧啶）、FMAU（氟甲阿糖尿嘧啶）、FDDC（氟二脫氧胞嘧啶）、BMS 200475（環(huán)氧羥碳脫氧鳥苷）、恩替卡韋左旋胸腺嘧啶（LDT）。

    以上藥物具有下列共同點：

    ①均為核苷類的衍生物，分別為胞嘧啶、尿嘧啶、鳥嘌呤、腺嘌呤的化合物。

    ②在體外或體內實驗中，對HIV、HBV或HCV等病毒有抑制作用。

    ③其作用機制為進入細胞內成為三磷酸化合物，通過對底物的競爭，對病毒的聚合酶或反轉錄酶抑制，最終抑制病毒DNA的合成和病毒增殖。

    ④經過長期治療后，病毒可出現(xiàn)變異或耐受性。

    ⑤需要長期用藥，因短期應用只有暫時效果。

    ⑥如與其它不同作用靶點的藥物聯(lián)合應用可提高療效，降低耐藥性的發(fā)生。

    嘌呤類核苷和嘧啶類核苷藥物主要是抗DNA病毒，其共同的抗病毒作用機理是DNA病毒具有胸苷激酶（Thymidine Kinase,TK）使嘌呤類核苷和嘧啶類核苷磷酸化，成為三磷酸鹽，可以抑制病毒的DNA多聚酶而阻止病毒**。同時，核苷三磷酸鹽對病毒DNA多聚酶有選擇性抑制作用，而對宿主細胞的DNA多聚酶很少或不產生抑制作用。

    1、拉米夫啶（lamivudine 3TC）是一種二脫氧胞嘧啶核苷。在人體內通過磷酸化成為三磷酸核苷類似物后，具有抗病毒作用，可以抑制病毒的DNA多聚酶和逆轉錄酶的活性，并與核苷酸競爭性摻入病毒的DNA鏈，終止DNA鏈的延長和合成，使病毒的**受到抑制而發(fā)揮抗病毒作用。

    劑量   100mg/d，口服。

    治療1年HBV陰轉率可達80%，ALT復常率為60%，但HBeAg陰轉率約為20~25%，血清學轉換率為15~20%，肝組織學明顯改善，肝纖維化程度亦有減輕。

    拉米呋啶副作用輕微，常見的不良反應有疲倦、頭昏、頭痛、肌痛、皮疹、惡心、腹瀉、肝區(qū)不適或上腹不適，一般不用停藥可自行緩解，對骨髓無抑制，因此，病人長期服用仍有良好的耐受性和安全性。

    2、泛昔洛韋（Famcielovir）是噴昔洛韋（Pencielovir）的前體，化學名是9-（4-2酰氧-3-乙酰氧甲基-丁-1基）2-氨苓嘌呤，口服后轉化為噴昔洛韋，后者在細胞酶或病毒胸苷激酶的作用下磷酸化，形成三磷酸噴昔洛韋競爭性抑制病毒DNA多聚酶和干擾病毒逆轉錄過程，阻礙病毒DNA合成和轉錄，并使未成熟DNA鏈合成中斷，而起抗病毒作用，劑量250-500mg Tid，目前療程為４個月，副作用有頭痛、惡心、腹瀉等，但均較輕，不影響繼續(xù)服藥。

    3、阿地福韋（adefovir）：為嘌呤類核苷類似物，阿地福韋雙酯為阿地福韋前體藥，口服后可在體內迅速水解為阿地福韋，不須要磷酸化即有抗病毒作用，能抑制HBVDNA多聚酶的活性，并能摻入病毒的DNA中，終止病毒DNA鏈的延長，抑制病毒的**。推薦劑量10mg/d, 療程12周，不良反應輕。

    4、恩地卡韋（entacavir）：為環(huán)氧羥炭脫氧鳥苷，具有較強的抗HBV作用。0.5mg/d，52周。不良反應輕。

    5、病毒唑（Ribavirin）：病毒唑經細胞內激酶磷酸化后，可以抑制RNA多聚酶活性，亦可抑制RNA和DNA病毒的**起關鍵作用的5‘端帽狀結構的形成。而病毒唑磷酸化后，可以成為肌苷單磷酸（1mp）脫氫酶的抑制劑，阻斷鳥苷酸的合成，產生抑制病毒的作用。 副作用主要為胃腸道癥狀，血清膽紅素升高，貧血等。動物試驗可致畸，孕婦應慎用。

    （三）化學藥物磷甲酸（Foscarnet. PFA）

    主要通過抑制病毒的ＤNＡ多聚酶和ＲＮＡ多聚酶及逆轉錄酶活性而發(fā)揮抗病毒作用。

    副作用較少，少數(shù)患者可出現(xiàn)肌酐升高，貧血和注射部位靜脈炎等。

    （四）反義核酸及核酶

    反義核酸是針對肝炎病毒的轉錄（如HBV）或逆轉錄（如HCV）水平上的，反義核酸（包括反義RNA與DNA）是與基因組DNA或RNA互補的核酸序列，能夠與特定的核苷酸序列雜交，形成穩(wěn)定的互補結構，即RNA-DNA雜交（反義DNA）或RNA-RNA雜交（反義RNA），選擇性地干擾或封閉基因表達而達到治療目的，體外試驗已癥明，反義核苷酸能特異性地抑制HBVDNA和HCVRNA的**。

    核酶是指具有酶的催化作用的一種RNA小分子，核酶RNA分子既能像反義RNA分子一樣，以堿基配對的原則與靶RNA結合，發(fā)揮了反義RNA阻斷特異性RNA的作用，同時又能以酶的高效催化作用，在RNA鏈的特定部位將其裂解破壞，裂解破壞RNA后，核酶可自動解離與新的靶RNA結合，并將其裂解，如此循環(huán)往復。因此核酶RNA分子的抗病毒作用更為有效，但目前仍處于實驗階段。

    （五）基因治療

    基因治療就是以基因轉移方法將一種基因導入到體內，其轉錄或翻譯產物發(fā)揮治療作用的一種治療方法。

    DNA疫苗可以誘導特異性細胞免疫及體液免疫，在HBV轉基因小鼠模型中，可以克服免疫耐受，激發(fā)特異性免疫應答及清除病毒感染，可能為有希望的治療性疫苗。

    當前主要疑慮為DNA可能和宿主基因整合，但這種機率較小，此外DNA疫苗中含有較強的哺乳動物細胞的啟動子，有可能啟動某些不利的基因，這種機率低于10-12-10-19 。

    三 免疫調節(jié)劑

    免疫調節(jié)劑可以提高人體的免疫功能，可以識別和破壞病毒感染的靶細胞，清除病毒，因此在抗病毒過程中應用有效的免疫調節(jié)劑是必要的。免疫調節(jié)劑有特異性和非特異性兩種。

    免疫調節(jié)劑的治療目前還存在不少問題：

    ①人體免疫系統(tǒng)的調節(jié)和功能呈網絡現(xiàn)象，十分錯綜復雜。

    ②肝炎的免疫調節(jié)和免疫耐受機制至今尚未完全闡明

    ③目前免疫檢測方法尚不完善，還不能反應人體確切的免疫狀態(tài)和功能。

    ④免疫調節(jié)劑在人體內免疫調節(jié)的機制還很不清楚。

    四 病毒性肝炎

    抗病毒治療存在的問題

    1、肝炎病毒為細胞內寄生和**，抗病毒藥物在細胞內不易達到有效濃度。

    2、乙肝病毒在**過程中，以CCCDNA作為**的原始模板，而目前藥物尚不能徹底清除CCCDNA。

    3、肝炎病毒如HBV、HCV均易發(fā)生變異。

    4、肝炎患者常對HBV產生免疫耐受和免疫功能低下。

    5、HBVDNA可與宿主細胞染色體DNA整合，整合后的HBVDNA不易被抗病毒藥清除。

    五、如何提高抗病毒療效

    （一）選擇最佳時期進行抗病毒治療：目前認為患者有肝炎活動，治療前血清HBVDNA或HCVRNA水平較低，HCV基因型，無肝硬化或脂肪肝，血清ALTく正常值10倍，年齡小于40歲等等，是抗病毒治療較好的時期。

    （二）選擇較好的抗病毒方案

    （三）聯(lián)合治療

    六 慢性肝炎抗病毒治療的展望：

    進一步研制新的高效，低毒的抗病毒藥，聯(lián)合治療，抗病毒的導向治療，基因治療，治療性疫苗均是今后研究的方向。