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    2015年ASCO年會于5月29日—6月2日在美國芝加哥召開。芝加哥時間5月30日上午8:27-8:39在科學臨床研討會專場上，Anthony B. El-Khoueiry（Southern California Norris大學綜合癌癥中心I期項目主任，臨床醫(yī)學副教授）發(fā)表一項CA209-040研究：晚期肝細胞癌（HCC）患者nivolumab的I/II期安全性和抗腫瘤活性。

    一項I/II期研究結(jié)果表明，nivolumab治療晚期肝癌是安全有效的。根據(jù)I期研究部分的結(jié)果，42名接受評估的患者有8名對抗-PD-1抗體產(chǎn)生應(yīng)答，腫瘤縮小了30%.更重要的是，響應(yīng)是持久的，有4例患者超過12個月。12個月時的總存活率是62%.

    晚期肝癌患者對新的治療特別需要。目前只有一種FDA批準的晚期肝癌治療，多靶點酪氨酸激酶抑制劑，索拉非尼。然而，只有2%的患者對索拉非尼出現(xiàn)客觀腫瘤緩解（超過30%的縮?。?，平均總生存期是10——11個月。

    “我們很高興的發(fā)現(xiàn)nivolumab總體上是安全的，緩解率以及初步的生存數(shù)據(jù)看上去相當有前途，”研究主要作者Anthony B. El-Khoueiry（Southern California Norris大學綜合癌癥中心I期項目主任，臨床醫(yī)學副教授）說。“但是我們需要在更大型的研究中驗證這一早期信號，這是免疫檢查點抑制劑免疫治療在肝癌治療中發(fā)揮作用的信號之一。”

    2015年美國約有35660名患者診斷為肝癌，但是這一疾病在非洲和東南亞部分地區(qū)更為常見。肝癌是世界范圍內(nèi)癌癥死亡的主要原因，每年有超過600000人死亡。

    入組研究的患者有75%曾經(jīng)接受系統(tǒng)性治療，包括68%的患者接受索拉非尼。Nivolumab靜脈注射給藥，每兩周1次，長達兩年。

    總緩解率是19%,8例患者出現(xiàn)客觀腫瘤縮小超過30%,兩例患者表現(xiàn)完全緩解。反應(yīng)是持久的，50%的患者持續(xù)超過12個月，大多數(shù)患者繼續(xù)治療。此外，在48%的患者中腫瘤穩(wěn)定（腫瘤生長停滯），最長的病例持續(xù)超過17個月。

    Nivolumab是安全的，且耐受性良好，即使是在乙型或丙型肝炎感染的患者中。具體而言，沒有任何與乙型肝炎感染或惡化病毒感染相關(guān)的安全性問題。大部分不良反應(yīng)是輕度至中度肝酶異常，皮疹，淀粉酶和脂肪酶升高是最常見的；肝酶異常，淀粉酶和脂肪酶升高沒有伴隨任何顯著的臨床癥狀。

    El-Khoueiry認為早期試驗的研究結(jié)果為肝癌患者的一類新藥打開了一扇大門。“雖然這些結(jié)果是初步的，限制在小部分患者中，但他們?nèi)匀缓芨吲d，更多nivolumab和其他免疫治療方法的研究為晚期肝癌患者提供強有力的證據(jù)，”他說。

    這項研究接受了施貴寶公司的資助。

    ASCO觀點：

    PD-1免疫治療在難治性疾病中繼續(xù)呈現(xiàn)新突破。事實上，這種藥物會阻止晚期肝癌進展數(shù)個月，甚至一年，對患者來說是個好消息。然而，為了認識這種方法的全部影響，還需要開展更大型的試驗。

    ——ASCO專家Lynn Schuchter, MD, FASCO

    摘要簡介：

    肝細胞癌中PD-L1過表達會有較差預(yù)后。Nivolumab（一種完全人類IgG4單克隆抗體PD-1抑制劑）的安全性和初步抗腫瘤效力，在HCC患者中以多遞增劑量形式開展I/II期研究進行評估。

    方法：病理證實的晚期HCC,Child-Pugh（CP）評分≤B7,進展性病變（PD），對索拉非尼不耐受，或拒絕索拉非尼的患者入組。劑量遞增以病因為基礎(chǔ)在平行隊列中進行：無活動性肝炎病毒感染或病毒感染的HCC患者?；颊呓邮躰ivolumab 0.1-10mg/kg靜脈注射，長達兩年。主要終點是安全性。次要終點包括應(yīng)用mRECIST標準的抗腫瘤活性，藥代動力學，和免疫原性。

    結(jié)果：研究納入了41例CP評分為5（n=35）或6（n=6），ECOG評分為0（n=26）或1（n=15）的患者，71%的患者肝外轉(zhuǎn)移和/或門靜脈侵犯，77%之前使用過索拉非尼。由于PD（n=17），完全緩解（CR;n=2），藥物相關(guān)不良事件（AEs;n=2）和非藥物相關(guān)AEs（n=2），18例患者仍在研究中，23例患者停止治療。

    不同級別藥物相關(guān)AEs發(fā)生在29例患者中（71%;17%的為3/4級），出現(xiàn)谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）增加和皮疹（各占17%），丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和脂肪酶增加（各占12%）的患者≥10%.≥5%的3級和4級AEs是AST增加（12%），ALT增加（10%），和脂肪酶增加（5%）。一例未感染患者發(fā)生劑量限制性毒性是10mg/kg;在任一隊列中沒有定義最大耐受劑量。

    39例患者中的緩解評估情況是：2例CR（5%），7例部分緩解（PR;18%）。CR的緩解持續(xù)時間是14——17+個月，PR的持續(xù)緩解時間是<1——8+個月，病情穩(wěn)定（SD）的時間是1.5——17個月。6個月時的總存活率是72%.

    結(jié)論：根據(jù)所有的劑量水平和HCC隊列情況，Nivolumab具有可管理的不良反應(yīng)范圍，并能帶來持續(xù)的緩解，6個月的總存活率良好。最新的安全性，抗腫瘤活性，和生物標志物數(shù)據(jù)不久會被提交。

    會議專題》》》2015年ASCO年會專題報道

    閱讀原文摘要

    Phase I/II safety and antitumor activity of nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma （HCC）： CA209-040.（Abstract LBA101）Authors:Anthony B. El-Khoueiry, Ignacio Melero,et al.

    Session Type:Clinical Science Symposium

    Background:Overexpression of PD-L1 in HCC has a poor prognosis. Safety and preliminary antitumor efficacy of nivolumab, a fully human IgG4 monoclonal antibody PD-1 inhibitor, was evaluated in a multiple ascending-dose, phase I/II study in patients （pts） with HCC.

    Methods:Pts with histologically confirmed advanced HCC with Child-Pugh （CP） score ≤ B7 and progressive disease （PD） on, intolerant of, or refusing sorafenib were enrolled. Dose escalation occurred in parallel cohorts based on etiology: no active hepatitis virus infection or virus-infected HCC pts. Pts received nivolumab 0.1 – 10 mg/kg intravenously for up to two years. The primary endpoint was safety. Secondary endpoints included antitumor activity using mRECIST criteria, pharmacokinetics, and immunogenicity.

    Results:The study has enrolled 41 pts with a CP score of 5 （n = 35） or 6 （n = 6）， ECOG score of 0 （n = 26） or 1 （n =15）， 73% with extrahepatic metastasis and/or portal vein invasion, and 77% with prior sorafenib use. Eighteen pts remain on study, and 23 discontinued treatment due to PD （n = 17）， complete response （CR; n = 2）， drug-related adverse events （AEs; n = 2） and non-drug–related AEs （n = 2）。 Drug-related AEs of any grade occurred in 29 pts （71%; 17% grade 3/4）， with ≥ 10% of pts experiencing aspartate aminotransferase （AST） increase and rash （each 17%）， alanine aminotransferase（ALT） and lipase increase （each 15%）， and amylase increase （12%）。 Grade 3 and 4 AEs ≥ 5% were AST increase （12%）， ALT increase （10%） and lipase increase （5%）。 A dose-limiting toxicity occurred in an uninfected pt at 10 mg/kg; no maximum tolerated dose was defined in any cohort. Response was evaluable in 39 pts: 2 CR （5%） and 7 partial responses （PR; 18%）。 Response duration was 14–17+ months for CR, < 1–8+ months for PR, and 1.5–17+ months for stable disease （SD）。 Overall survival （OS） rate at 6 months is 72%.

    Conclusions: Nivolumab has a manageable AE profile and produced durable responses across all dose levels and HCC cohorts, with a favorable 6-month OS rate. Updated safety, antitumor activity, and biomarker data will be presented.