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    2013年12月7日至11日，第55屆美國血液學(xué)會（ASH)年會在新奧爾良召開。關(guān)于成年人急性淋巴細(xì)胞白血病PALL)治療領(lǐng)域的最新進(jìn)展、免疫治療在臨床上的應(yīng)用等成為本屆年會i寸論的熱點內(nèi)容之一?，F(xiàn)節(jié)選最新進(jìn)展的相關(guān)內(nèi)容報道如下。

    ALL細(xì)胞表面有不同的抗原表達(dá)可作為單克隆抗體作用的靶位。理想的抗原靶位應(yīng)具備以下條件:在絕大多數(shù)的幼稚細(xì)胞表面有足夠密度的表達(dá)，而在正常細(xì)胞表面較少表達(dá)。目前已知可用于ALL治療的單克隆抗體包括⑶19、CD20、CD22、CD52等。

    1 CD20單克隆抗體

    目前已知CD20表達(dá)增加導(dǎo)致下游信號通路調(diào)節(jié)異常從而影響細(xì)胞凋亡，與耐藥及不良預(yù)后相關(guān)。在成年人ALL雖然只有約半數(shù)病例中20%的幼稚細(xì)胞CD20，也導(dǎo)致更短的緩解期和更糟糕的總生存（OS)率。

    GRAALL-2003研究顯示ALL復(fù)發(fā)率增高僅限于伴有高白細(xì)胞的CD20+病例，同時化療也可導(dǎo)致CD20表達(dá)上調(diào)。另一項臨床研究237例兒童pre-B-ALL在接受多藥聯(lián)合化療后CD20+幼稚細(xì)胞比例從45%升至81%。

    CD20表達(dá)水平也有顯著升高。GMALL(7/2003)研究應(yīng)用利妥昔單抗每次375mg/m2x8次聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療133例15?55歲成年人CD20+ALL患者，結(jié)果與以往研究相比，分子學(xué)完全緩解（CR)率（21d緩解率為60%，16周緩解率為89%)、3年持續(xù)CR率（64%)和3年OS率（75%)均優(yōu)于以往。

    Thomas等應(yīng)用R-hyperCVAD/MA方案治療97例60歲以下ALL病例，3年持續(xù)CR率70%，OS率75%。顯著優(yōu)于以往未聯(lián)合利妥昔單抗治療的療效，但對于大于60歲老年患者則獲益不大。

    GRAALL2005針對新診斷CD20+的Ph-pre-B-ALL隨機(jī)試驗結(jié)果也驗證了之前的結(jié)論，而不同類型的CD20單抗如GA101和ofatumumab，亦有可能取得更好的療效。哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心報道了米用ofatumumab聯(lián)合hyperCVAD一線治療CD20+成年人ALL的'期臨床研究。

    19例患者接受中位5個（1?8個）療程的治療，其中18例可評價療效。所有病例治療后微小殘留?。∕RD)監(jiān)測均轉(zhuǎn)陰。中位隨訪8個月（1?23個月），18例患者仍保持CR狀態(tài)，1例患者接受異基因造血干細(xì)胞移植治療。1年持續(xù)CR率和OS

    率分別為100%和95%。

    2 人源化CD22單克隆抗體epratuzumab

    在COG應(yīng)用人源化CD22單克隆抗體epratuzumab聯(lián)合化療治療CD22+pre-B-ALL的I期臨床試驗中，15例患者中，14例在用藥24h后外周血流式細(xì)胞術(shù)未檢出CD22抗原，9例獲得血液學(xué)CR，其中7例獲得分子學(xué)CR。COGADVL04P2的R期臨床試驗驗證了epratuzumab在首次復(fù)發(fā)病例的治療效果，131例入組病例中分子學(xué)CR率顯著高于以往化療(42%比25%)。

    另一項epratuzumab治療成年人ALL臨床試驗SWOGS0910中，總體反應(yīng)率為45%，藥物耐受性良好，CR或接近CR(CR/CRi)率顯著優(yōu)于之前的另一項研究結(jié)果(S0530，不包含epratuzumab)。另一個針對兒童復(fù)發(fā)ALL的臨床試驗IntReALL尚在進(jìn)行中。

    3 人源化CD52單克隆抗體alemtuzumab

    alemtuzumab在慢性淋巴細(xì)胞白血病治療中已顯現(xiàn)出顯著的療效，目前亦嘗試在ALL治療中應(yīng)用。CALGB10102評價了人源化CD52單克隆抗體是否有助于提高新診斷ALL的療效，24例患者在接受CALGB19802方案誘導(dǎo)/鞏固及維持治療后入組，中位無病生存（DFS)為53個月，中位OS為55個月。Ⅱ期臨床試驗也已結(jié)束，數(shù)據(jù)正在整理中。

    4 blinatumomab

    blinatumomab是CD3結(jié)合域與CD19結(jié)合域相聯(lián)合的新型單克隆抗體，可介導(dǎo)活化的T細(xì)胞破壞⑶19+B淋巴細(xì)胞。首個臨床試驗入組21例MRD陽性病例，80%獲得完全的分子學(xué)緩解且多數(shù)在治療1療程結(jié)束時即已顯現(xiàn)。

    主要不良反應(yīng)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、免疫球蛋白水平降低。另一個臨床試驗評估了blinatumomab治療形態(tài)學(xué)復(fù)發(fā)、難治ALL的效果。17/25例獲得CR或MRD降低，中位反應(yīng)時間為7.1個月，中位OS時間為9.7個月。

    5 免疫毒素/免疫耦聯(lián)物

    BL22為CD22單克隆抗體與假單孢菌外毒素（PE38)的耦聯(lián)物，CAT-8015是第2代的免疫毒素制劑，體外研究顯示CAT-8015對兒童B-ALL樣本具有治療活性。SAR3419是CD19單克隆抗體與微管蛋白抑制劑的稱聯(lián)物。

    I期試驗用于非霍奇金淋巴瘤（NHL)的劑量提升研究。在治療成年人難治/復(fù)發(fā)ALL的C期臨床試驗中SAR3419能顯著延長患者緩解時間。SGN-CD19A是人源化的CD19單克隆抗體與有絲分裂抑制劑monomethylauristatinF(MMAF)的稱聯(lián)物，可使腫瘤細(xì)胞停止于G/M期并誘導(dǎo)凋亡。

    阿拉巴馬大學(xué)進(jìn)行的NCT01786096臨床試驗顯示了SGN-CD19A治療成年人和兒童難治/復(fù)發(fā)ALL及高侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤的效果及安全。

    inotuzumabozogamicin(InO)是CD22單抗與卡奇霉素的耦聯(lián)物。針對難治、復(fù)發(fā)CD22+ALL的臨床試驗顯示總體反應(yīng)率為57%，63%的CR/CRi患者獲得分子學(xué)CR。

    所有受試者耐受性良好。B1931002試驗評估了inotuzumab作為補(bǔ)救治療與化療的療效對比，結(jié)果尚在整理中。MDAnderson癌癥中心米用inotuzumab聯(lián)合低強(qiáng)度化療方案（mini-hyper-CVD)治療15例老年ALL患者，14例患者接受療效評估，其中13例患者獲得CR/CRp，并且獲得CR的病例均未檢出MRD陽性。

    1年DFS率和OS率分別為83%和93%。1例患者因治療過程中出現(xiàn)血小板減少而減少療程數(shù)導(dǎo)致復(fù)發(fā)。6嵌合型抗原受體（CAR)

    CAR組合了腫瘤細(xì)胞特異性抗體的單鏈可變片段和T淋巴細(xì)胞信號通路的跨膜域部分，當(dāng)CAR與腫瘤細(xì)胞表面的抗原結(jié)合后可激活細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤破壞。

    美國**衛(wèi)生研究院的研究顯示了抗⑶22CART細(xì)胞在小鼠模型中的有效性及安全性。費城兒童醫(yī)院報道采用T細(xì)胞耦聯(lián)抗CD19單鏈Fc片段設(shè)計的嵌合型抗原受體CTL019治療20例復(fù)發(fā)、難治兒童和成年人ALL，14例（82%)獲得CR,3例無治療反應(yīng)，另有3例未進(jìn)行評估。

    17例患者中可評估病例11例，中位隨訪時間2.6個月，其中3例在獲得CR1個月后復(fù)發(fā)，1例出現(xiàn)CD19-疾病。所有病例均出現(xiàn)延遲發(fā)生的細(xì)胞因子釋放綜合征，表現(xiàn)為發(fā)熱、肌痛、惡心、厭食。部分病例出現(xiàn)短暫性低血壓及低氧。

    NCT01593696臨床試驗報道采用抗CD19嵌合型抗原受體T細(xì)胞治療難治、復(fù)發(fā)ALL8例，患者在接受化療后輸注CART細(xì)胞治療，總CR率為62.5%(5/8)，所有有效病例血液及骨髓均可檢出CART細(xì)胞，其中3例在腦脊液中檢出。所有病例均可良好耐受，不良反應(yīng)均可恢復(fù)。提示了抗CD19CART細(xì)胞的良好抗白血病效應(yīng)。

    NCT01044069臨床試驗評估了嵌合型抗原受體在成年人ALL治療中的安全性和有效性。13例復(fù)發(fā)、難治成年人ALL病例接受治療，6例患者在接受治療后出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，包括>40°C的發(fā)熱、低血壓、缺氧及精神狀態(tài)改變等，但均可恢復(fù)。5例治療前骨髓幼稚細(xì)胞>5%及另5例Mm陽性病例治療后均獲得MRD轉(zhuǎn)陰。

    隨著免疫學(xué)的進(jìn)展和白血病基礎(chǔ)與臨床研究的深入，越來越多的免疫療法被應(yīng)用于臨床，也為成年人ALL的治療提供了更多的選擇。