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高血壓患者卒中 一級(jí)預(yù)防藥物組合策略

2014-03-31 23:39 閱讀:1969 來源:《門診》雜志 作者:小*子 責(zé)任編輯:小李子
[導(dǎo)讀] 2010年中國卒中一級(jí)預(yù)防指南[1]指出:在所有心腦血管病危險(xiǎn)因素中,高血壓是腦卒中最重要的***危險(xiǎn)因素。同時(shí)2010年高血壓防止指南[2]中也指出:腦卒中是高血壓主要的并發(fā)癥。目前,我國高血壓的現(xiàn)狀仍然是患病率高,知曉率低、治療率和控制率低。因此,加

     2010年中國卒中一級(jí)預(yù)防指南[1]指出:在所有心腦血管病危險(xiǎn)因素中,高血壓是腦卒中最重要的***危險(xiǎn)因素。同時(shí)2010年高血壓防止指南[2]中也指出:腦卒中是高血壓主要的并發(fā)癥。目前,我國高血壓的現(xiàn)狀仍然是患病率高,知曉率低、治療率和控制率低。因此,加強(qiáng)對(duì)高血壓患者的管理對(duì)于腦卒中的一級(jí)預(yù)防具有非常重要的意義。對(duì)于卒中一級(jí)預(yù)防,很多文獻(xiàn)中討論了不同的藥物干預(yù),其中包括“藥物組合”策略。“藥物組合”這一策略的提出對(duì)于降低卒中風(fēng)險(xiǎn)因素?zé)o疑是一種新理念。本文就高血壓患者卒中一級(jí)預(yù)防藥物組合策略的發(fā)展及前景作一綜述。

 

一、卒中一級(jí)預(yù)防的重要性

 

    近年來,腦血管病的診療技術(shù)已有很大進(jìn)步,很大程度上改善了患者的預(yù)后,但絕大部分卒中患者的病理生理過程無法逆轉(zhuǎn)。因此,減少卒中疾病負(fù)擔(dān)的最佳途徑還是預(yù)防,特別強(qiáng)調(diào)一級(jí)預(yù)防的重要地位,即針對(duì)卒中的危險(xiǎn)因素積極地進(jìn)行早期干預(yù)預(yù)防,減少卒中的發(fā)生。

 

     卒中的一級(jí)預(yù)防有兩種方法,包括公共健康教育以及卒中風(fēng)險(xiǎn)因素的預(yù)防和治療。公共健康教育主要包括健康飲食、戒煙、鍛煉等生活方式的改善。卒中的風(fēng)險(xiǎn)因素包括高血壓、冠心病、代謝性疾病等。其中,高血壓病是腦卒中最重要的***危險(xiǎn)因素。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,世界范圍內(nèi)與我國分別約54%、70%的腦卒中歸因于高血壓[3]。估計(jì)目前我國高血壓患者至少有2億,其中約有1.3億高血壓患者并不知道自己患有高血壓,在已知自己患有高血壓的人群中,也有約3千萬患者沒有進(jìn)行降壓治療;在接受降壓治療的患者中,有75%的患者血壓沒有達(dá)到目標(biāo)水平[2]。腦卒中高發(fā)病、高致殘,中國每年有新發(fā)腦卒中患者約200萬人[4],但卒中風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防至今仍然是一個(gè)挑戰(zhàn),有關(guān)卒中一級(jí)預(yù)防的研究仍在不斷地進(jìn)行,對(duì)于卒中高危人群甚至所有的人來說“藥物組合”代表的是一種降低卒中及心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素的新型方法,為卒中的一級(jí)預(yù)防帶來了新的希望。

 

    來自美國的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)證實(shí),從1996年至2006年的10年間,美國的卒中死亡率下降了33.5%,因卒中而死亡的實(shí)際人數(shù)下降了18.4%[5],而卒中死亡率的下降主要?dú)w因于有效的高血壓卒中一級(jí)預(yù)防“藥物組合策略”(polypill strategy)的實(shí)施。

 

二、藥物組合的來由及作用

 

    基于對(duì)人群中危險(xiǎn)因素分布規(guī)律、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果、病例對(duì)照研究及隊(duì)列研究結(jié)論的綜合分析。1993年Nicholas Wald和Malcolm Law針對(duì)年齡大于55歲和患有心血管疾病的人群提出全新的心血管疾病一級(jí)預(yù)防策略——藥物組合策略[6]。2001年,在WHO及Wellcome Trust會(huì)議上也提出“聯(lián)合藥物”預(yù)防心血管疾病[7],其主要推動(dòng)作用是“一個(gè)簡單的藥物的使用不僅可以鼓勵(lì)患者堅(jiān)持服藥,提高患者的依從性,還可以減少藥物的成本”。這種固定劑量的聯(lián)合藥物包括阿司匹林片、他汀以及兩種降壓藥。2002年,在World Health Report上也提到了“聯(lián)合藥物”的成本效益以及對(duì)于公共健康的影響[8]。Wald[6]最初建議這種藥物組合3種降壓藥(藥物劑量為常規(guī)劑量的一半)、小劑量他汀、小劑量阿司匹林、葉酸。并推薦不管是否有卒中危險(xiǎn)因素,只要年齡≥55歲以及患有心血管疾病的患者都應(yīng)服用,得出這種藥物組合可以減少88%(95%CI 84%~91%)的缺血性心臟病事件及80%(95%CI 71%~87%)的腦卒中的發(fā)生。

 

    “藥物組合”的治療原則是通過降低LDL-C(例如,服用他汀類藥物)、血壓(例如,服用ACEI、ARB、利尿劑、β受體阻滯劑或鈣通道阻滯劑)和血清同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)(葉酸),減少血小板聚集(阿司匹林)[9],從而達(dá)到對(duì)心血管疾病的一級(jí)預(yù)防。當(dāng)然,還需要一個(gè)簡單而有效的方法來篩選出哪一類人群需要接受“藥物組合”治療。然而,必須承認(rèn)的是,推薦的“藥物組合”策略沒有明確的風(fēng)險(xiǎn)因素“閾值”[9],高于這個(gè)閾值就需要接受治療,相反就不必要治療。但是,研究發(fā)現(xiàn),“藥物組合”對(duì)于降低心血管疾病高危人群的風(fēng)險(xiǎn)因素是有益的,不管是何種原因引起的高危。換句話說,治療不僅限于高血壓和高脂血癥患者。

 

    流行病學(xué)調(diào)查顯示,在隨機(jī)試驗(yàn)中,除了葉酸,其余所有的成分都可以減少心血管疾病及卒中的風(fēng)險(xiǎn)。因此,葉酸可能對(duì)于卒中的預(yù)防是無效的。但這可能與入選的試驗(yàn)人群有關(guān),之前的結(jié)果多來自歐美研究,與葉酸明顯缺乏的我國人群不同,而葉酸對(duì)于降低Hcy最為有效。在我國,有60~75%的高血壓患者合并有Hcy升高(Hcy>10 mmol/L)(稱為H型高血壓),剛剛揭盲的中國腦卒中一級(jí)預(yù)防研究(China Stroke Primary Prevention Trial, CSPPT)研究納入15,000例無明確心腦血管疾病的高血壓患者,將其隨機(jī)分入依那普利治療組和依那普利葉酸治療組,隨訪5年,以腦卒中作為研究觀察的主要終點(diǎn)事件,初步分析數(shù)據(jù)樂觀,CSPPT研究將為在低葉酸地區(qū)的隨機(jī)隊(duì)列證據(jù)提供有力的補(bǔ)充,更將為我國人群補(bǔ)充葉酸降低Hcy是否預(yù)防腦卒中提供具有決定意義的答案。

 

 三、藥物組合的進(jìn)展

 

    “藥物組合”并非僅僅是一個(gè)假設(shè),對(duì)于“藥物組合”減少卒中風(fēng)險(xiǎn)的研究仍在不斷的進(jìn)行中。TIPS[10](the Indian polycap study)是一項(xiàng)包含2053例受試者的隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)。該人群平均年齡54歲,血壓135/86 mm Hg,LDL-C 3.0 mmol/L。研究發(fā)現(xiàn),這種“藥物組合”(阿司匹林100 mg、辛伐他汀20 mg、氫**12.5 mg、雷米普利5 mg和阿替洛爾50 mg)可降低平均收縮壓7.4 mm Hg、LDL-C 0.7 mmol/L,同時(shí)降低42%的腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。TIPS研究傳遞給人們的信息首先是這種“藥物組合”用于健康人群是安全的;此外,這項(xiàng)試驗(yàn)還不僅是對(duì)安全性及有效性的研究,更是對(duì)依從性和耐受性的研究。如果患者不能耐受其中任何一種成分(例如ACEI類降壓藥物,大約有1/10患者會(huì)出現(xiàn)咳嗽)都將導(dǎo)致治療的終止。

 

    隨后的一項(xiàng)國際性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[11],納入了分別來自7個(gè)國家的378例受試者,其中包括澳大利亞(n=21)、巴西(n=8)、印度(n=109)、荷蘭(n=102)、新西蘭(n=12)、英國(n=113)以及美國(n=13),這類人群平均血壓134/81 mm Hg,LDL-C 3.7 mmol/L,5年心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為7.5%(根據(jù)Framingham風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分)。其中“藥物組合”中包含了4種藥物:阿司匹林75 mg、賴諾普利10 mg、氫**12.5 mg、辛伐他汀20 mg。研究結(jié)果顯示“藥物組合”治療組收縮壓下降9.9 mm Hg,LDL-C下降了0.8 mmol/L。經(jīng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn),約1/20受試者因副作用而必須終止進(jìn)行試驗(yàn),1/8受試者會(huì)產(chǎn)生輕微副作用但并不需要終止試驗(yàn)的進(jìn)行,盡管最終對(duì)于降低卒中及心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較預(yù)期的結(jié)果要稍差一些,但“藥物組合”對(duì)于高危人群仍然是獲益的。

 

    David認(rèn)為這種“藥組合物”不僅僅只是一種藥物,它更是預(yù)防心血管疾病和腦卒中發(fā)生的一種策略。他認(rèn)為所有的卒中及心臟病發(fā)作的高危人群均應(yīng)接受治療。阿司匹林作為卒中和心血管疾病的二級(jí)預(yù)防用藥是有效的,但作為高血壓卒中的一級(jí)預(yù)防用藥效果并不明顯,反而會(huì)明顯增加出血風(fēng)險(xiǎn)[12],因此,考慮到獲益-風(fēng)險(xiǎn)比,Wald博士認(rèn)為阿司匹林不應(yīng)作為高血壓卒中藥物組合一級(jí)預(yù)防用藥[13]。2012年David[14]與其同事在PLoS ONE上發(fā)表了一篇文章,對(duì)86例50歲及以上的受試者進(jìn)行了一項(xiàng)為期24周的隨機(jī)雙盲試驗(yàn),分兩個(gè)階段,服用藥物階段和安慰劑階段。其中43例受試者先給予“組合藥物”(氨氯地平2.5 mg,纈沙坦25 mg,氫**12.5 mg,辛伐他汀40 mg)每晚1次,另43例先給予安慰劑每晚1次,為期分別12周。研究結(jié)果顯示,與安慰劑相比,給予“藥物組合”的受試者平均收縮壓下降17.9 mm Hg,LDL-C下降1.4 mmol/L,分別為下降了12%、39%。

 

    藥物組合策略不同于個(gè)體化預(yù)防止療方法,并不將血脂及血壓水平作為評(píng)判是否接受預(yù)防止療的標(biāo)準(zhǔn)。原因是幾乎所有的成年人都有腦卒中的高危因素。幾乎95%的卒中及心血管疾病都發(fā)生在50歲以后。因此,Wald認(rèn)為[14],年齡可作為最簡單最有力的一個(gè)危險(xiǎn)因素,年齡在50歲及以上的人群,不管是否患有心血管疾病都應(yīng)接受治療。

 

四、前景與挑戰(zhàn)

 

    這種“藥物組合”策略對(duì)于高血壓患者卒中的一級(jí)預(yù)防似乎很有前景,但為何到目前沒有得到廣泛的實(shí)施?任何新的藥物組合在用于臨床之前,都需要大量的大型臨床研究來評(píng)估它的安全性、可行性、藥代動(dòng)力學(xué)以及其藥效等。荷蘭的一項(xiàng)有關(guān)“藥物組合”的薈萃分析顯示“藥物組合”可預(yù)防很大一部分缺血性心臟病及腦卒中的發(fā)生,但是這種預(yù)防策略的安全性、經(jīng)濟(jì)學(xué)特性、可行性以及可接受性還有待進(jìn)一步的調(diào)查研究[15]。Elley等Meta分析得出,“藥物組合”與安慰劑相比血壓和血脂明顯下降,與安慰劑及單藥相比藥物的副作用沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但耐受性稍差[16]。但是相比常規(guī)用藥,這種“藥物組合”對(duì)于卒中一級(jí)預(yù)防的成本要低[17]。Soliman[18]對(duì)藥物的可行性和可接受性做了一個(gè)開放的平行隨機(jī)臨床試驗(yàn),納入216例受試者,其中203例受試者完成了整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程。大約90%的患者及86%的臨床醫(yī)師是支持并接受這種“藥物組合”用于心血管疾病及腦卒中一級(jí)預(yù)防的。但是,一些初級(jí)預(yù)防保健人員對(duì)于“藥物組合”的安全性還是持懷疑的態(tài)度,尤其是用于那些非高危人群[19]。也有研究證實(shí),采用藥物組合控制危險(xiǎn)因素可能會(huì)改善危險(xiǎn)因素的水平,但并不能減少臨床事件發(fā)生。除此之外,健康的生活方式可能仍然是高血壓卒中一級(jí)預(yù)防策略組成的最重要組成部分。有研究發(fā)現(xiàn)健康的生活方式(不吸煙,BMI<25,每天運(yùn)動(dòng)鍛煉>30分鐘,適量飲酒及健康飲食)較不良生活方式相比男性缺血性卒中減少80%(RR 0.2; 95%CI 0.1~0.42),而女性卒中風(fēng)險(xiǎn)減少81%(RR 0.19; 95%CI 0.09~0.4)[20]。因此,生活方式干預(yù)可能比藥物治療在減少臨床事件更為有效。

 

五、總 結(jié)

 

    卒中作為全球第二大死亡原因[21],給社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān),其一級(jí)預(yù)防策略亟待進(jìn)一步提高。這種新型的“藥物組合”策略對(duì)于高血壓患者卒中的一級(jí)預(yù)防是一種挑戰(zhàn),更是一個(gè)新的希望。它應(yīng)該是一個(gè)安全、簡單、有效的治療策略,前期的一些實(shí)驗(yàn)證明了這一策略是可行的[10],但需要更多的臨床試驗(yàn)證據(jù)才能證明它的實(shí)用性。同時(shí),這種“藥物組合”的組成成分,藥代動(dòng)力學(xué)以及藥效學(xué)的評(píng)估同樣不可忽視。未來能否用于臨床,為高血壓患者卒中的一級(jí)預(yù)防提供一個(gè)新的治療策略還需要大量的臨床試驗(yàn)提供進(jìn)一步的臨床證據(jù)。

 

參 考 文 獻(xiàn)

 

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