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    腎病綜合征以大量蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥和不同程度水腫為臨床特征，可分為原發(fā)性、繼發(fā)性和先天性3 種類型。原發(fā)性腎病綜合征占小兒時(shí)期腎病綜合征總數(shù)的90% 以上，是兒童最常見的腎小球疾病。

    國外報(bào)道兒童原發(fā)性腎病綜合征年發(fā)病率為1-3/10 萬人口，患病率為16/10萬人口。糖皮質(zhì)激素（簡稱“激素”）治療原發(fā)性腎病綜合征 始于20世紀(jì)50年代，并一直是國內(nèi)外治療原發(fā)性腎病綜合征 公認(rèn)的首選藥物。

    依據(jù)激素治療的反應(yīng)可將原發(fā)性腎病綜合征分為激素敏感型腎病綜合征和激素抵抗型腎病綜合征。

    80% -90%的原發(fā)性腎病綜合征 患兒初始激素治療可獲得完全緩解，其中10%-20%不復(fù)發(fā)，10%-20%為非頻復(fù)發(fā)，40%-50%為頻復(fù)發(fā)腎病綜合征或激素依賴腎病綜合征。

    約有1/3的頻復(fù)發(fā)腎病綜合征 或激素依賴腎病綜合征 患兒因長期或反復(fù)使用激素而出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用，如生長抑制、高血壓、糖尿病、骨質(zhì)疏松、青光眼、白內(nèi)障，甚至失明等。

    10%-20%的原發(fā)性腎病綜合征兒童表現(xiàn)為耐藥，超過半數(shù)的激素抵抗型腎病綜合征兒童在10 年內(nèi)會進(jìn)展為終末期腎?。╡nd-stage renal disease, ESRD）。因此，頻復(fù)發(fā)腎病綜合征、激素依賴腎病綜合征 和激素抵抗型腎病綜合征治療已經(jīng)成為臨床關(guān)注的焦點(diǎn)。

    2009 和2010 年，中華醫(yī)學(xué)會兒科分會腎臟病學(xué)組分別制定了頻復(fù)發(fā)腎病綜合征、激素依賴腎病綜合征和激素抵抗型腎病綜合征治療指南，為臨床治療上述疾病起到了重要的指導(dǎo)作用。2012 年，改善全球腎臟病預(yù)后（KidneyDisease: Improving Global Outcomes, KDIGO）組織也發(fā)布了頻復(fù)發(fā)腎病綜合征、激素依賴腎病綜合征和激素抵抗型腎病綜合征治療指南。

    筆者在以上指南基礎(chǔ)上系統(tǒng)性回顧了近年來關(guān)于頻復(fù)發(fā)腎病綜合征、激素依賴腎病綜合征和激素抵抗型腎病綜合征治療的臨床研究和Meta分析文獻(xiàn)，對這些疾病的治療情況進(jìn)行了綜合分析，旨在為臨床提供參考。

    一、原發(fā)性腎病綜合征的診斷

    （一）診斷標(biāo)準(zhǔn)

    （1）大量蛋白尿：1 周內(nèi)3次尿蛋白定性（3+ - 4 + ），或隨機(jī)或晨尿尿蛋白/ 肌酐（u PCR）≥2000 mg/g,24 h 尿蛋白定量≥ 50 mg/kg;

    （2）低蛋白血癥：血漿白蛋白< 25 g/L;（3）高脂血癥：血漿膽固醇高于5.7mmol/L;（4）不同程度水腫；（5）排除繼發(fā)性因素。以上（1）和（2）是診斷的必要條件。

    （二）依據(jù)對激素的治療反應(yīng)分類

    （1）激素敏感型腎病綜合征：**足量1.5-2.0mg/（kg?d） 或60mg/m2（最大劑量不超過60mg）治療，≤4 —— 8周尿蛋白轉(zhuǎn)陰。

    （2）激素抵抗型腎病綜合征：**足量治療，4-8周后尿蛋白仍為陽性。初發(fā)耐藥：初發(fā)激素足量治療，尿蛋白持續(xù)4-8 周以上；遲發(fā)耐藥：1 次或多次治療完全緩解后復(fù)發(fā)，激素足量治療，尿蛋白持續(xù)4周以上。

    （三）原發(fā)性腎病綜合征 復(fù)發(fā)、非頻復(fù)發(fā)、頻復(fù)發(fā)和激素依賴

    （1）復(fù)發(fā)：連續(xù)3d,晨尿蛋白由陰性轉(zhuǎn)為3+或4+,或隨機(jī)或晨尿uPCR≥ 2000mg/g 或24 h 尿蛋白定量≥ 50 mg/kg.

    （2）非頻復(fù)發(fā)：初始治療完全緩解后6個(gè)月內(nèi)1次復(fù)發(fā)，或任何12個(gè)月內(nèi)有1-2或3次復(fù)發(fā)。

    （3）頻復(fù)發(fā)：指腎病綜合征病程中半年內(nèi)復(fù)發(fā)≥ 2次，或1年內(nèi)復(fù)發(fā)≥ 3或4次。

    （4）激素依賴：指對激素治療敏感，但連續(xù)2 次減量或停藥2 周內(nèi)復(fù)發(fā)。各地區(qū)判斷非頻復(fù)發(fā)和頻復(fù)發(fā)的次數(shù)標(biāo)準(zhǔn)存在差異，國內(nèi)非頻復(fù)發(fā)次數(shù)為1-2次/12 個(gè)月，復(fù)發(fā)≥3次/12 個(gè)月為頻復(fù)發(fā)。

    （四）原發(fā)性腎病綜合征的療效判斷

    （1）完全緩解：uPCR≤200mg/g或晨尿尿蛋白陰性或微量持續(xù)3天。

    （2）部分緩解：uPCR 在200-2000mg/g之間或24h尿蛋白量下降至基線的50%或以上。

    （3）未緩解：uPCR≥2000mg/g或24h尿蛋白下降低于基線的50%.

    （五） 原發(fā)性腎病綜合征的病理類型

    兒童原發(fā)性腎病綜合征 病理類型有微小病變、局灶階段性腎小球硬化、 系膜增生性腎小球腎炎、膜增生性腎小球腎炎、膜性腎病等。其中微小病變是主要病理類型，初治時(shí)僅有少部分患兒出現(xiàn)激素耐藥。

    激素抵抗型腎病綜合征病理主要以局灶階段性腎小球硬化多見。免疫病理以IgM或Clq 沉積為主的腎病患兒常出現(xiàn)激素耐藥。

    二、證據(jù)評價(jià)

    （1）文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入文獻(xiàn)類型：Meta分析、隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）、非隨機(jī)對照試驗(yàn)、觀察性研究和病例報(bào)告；診斷標(biāo)準(zhǔn)符合原發(fā)性腎病綜合征的文獻(xiàn)；文獻(xiàn)研究對象：發(fā)病年齡≤ 18歲的兒童；治療措施：免疫抑制劑和非免疫抑制劑。排除文獻(xiàn)類型：不在同一時(shí)間段的兩組觀察對象療效或安全性比較研究（歷史對照）；文獻(xiàn)中無組間匹配的描述，或組間不具匹配條件。

    （2）GRADE證據(jù)質(zhì)量評價(jià)和推薦強(qiáng)度標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)篩選出的文獻(xiàn)均以GRADE為評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（表1）。RCT研究初步列為高質(zhì)量證據(jù)，觀察性研究列為低質(zhì)量證據(jù)，病例報(bào)告和專家意見列為極低質(zhì)量證據(jù)。
 

    干預(yù)措施的推薦強(qiáng)度依據(jù)GRADE中的相關(guān)內(nèi)容，推薦強(qiáng)度的主要決定因素是治療利弊關(guān)系（表2），同時(shí)也要兼顧文獻(xiàn)證據(jù)質(zhì)量。
 

    三、復(fù)發(fā)性激素敏感型腎病綜合征、激素依賴腎病綜合征和激素抵抗型腎病綜合征治療

    （一）激素治療

    1. 非頻復(fù)發(fā)激素敏感型腎病綜合征：

    （1）重新誘導(dǎo)緩解：**每日2mg/kg 體重或60mg/m2 體表面積晨起頓服（最大劑量不超過60 mg），至少到蛋白尿完全緩解后3d（2D），然后將激素改為隔日晨起頓服，劑量40mg/m2 體表面積或1.5mg/kg 體重（最大不超過40 mg），時(shí)間至少4 周，然后用4 周或以上時(shí)間將激素減停（2C）。

    （2）感染時(shí)激素的使用：無論在重新誘導(dǎo)過程中，還是在激素維持量治療過程中出現(xiàn)感染，如上呼吸道感染時(shí)，應(yīng)該增加激素使用劑量，將隔日口服激素治療改為同劑量每日口服（2C）。

    2. 頻復(fù)發(fā)腎病綜合征 或激素依賴腎病綜合征：

    （1）重新誘導(dǎo)緩解：**每日2 mg/kg 體重或60 mg/m2 體表面積晨起頓服（最大劑量不超過60 mg），至少到蛋白尿完全緩解后3d（2D），然后將激素改為隔日晨起頓服，劑量不變，時(shí)間至少3 個(gè)月（2C）。

    （2）鞏固維持治療：重新誘導(dǎo)緩解后，每4 周激素減量0.25 mg/kg,至最小有效維持量（0.25 —— 0.5 mg/kg 體重）隔日晨起頓服，最小有效維持量應(yīng)該是達(dá)到維持緩解而無明顯副作用時(shí)的劑量（2D）。如果激素依賴腎病綜合征患兒隔日口服無效時(shí)，可將最小維持量改為每日口服，維持治療時(shí)間9 —— 18 個(gè)月（2D）。

    （3）感染時(shí)激素的使用：對已經(jīng)改為隔日治療的頻復(fù)發(fā)腎病綜合征 或激素依賴腎病綜合征 兒童，如出現(xiàn)上呼吸道感染或其他感染，應(yīng)將激素改為每日口服以減少復(fù)發(fā)（2C）。在維持量階段出現(xiàn)感染時(shí)，隔日口服改為每日口服的時(shí)間為5 —— 7 d（2C）。

    3. 激素抵抗型腎病綜合征：甲潑尼龍（methylprednisolone, MP）沖擊治療：

    （1）**足量口服4 周后尿蛋白仍為陽性時(shí)，可考慮MP 沖擊療法，MP 劑量和方法為15 —— 30 mg/（kg ? d），每天1 次，連用3 d 為1 療程，最大劑量不超過1 g.沖擊治療1 療程后，如果尿蛋白轉(zhuǎn)陰，**按激素敏感型腎病綜合征 減量。如果尿蛋白不能轉(zhuǎn)陰，加用免疫抑制劑，同時(shí)將激素改為隔日頓服，隨后每2 —— 4 周減量5 —— 10 mg,最后給予小劑量長期隔日頓服維持，部分患兒可停用激素（2D）。

    （2）鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitors,CNI）未取得緩解的激素抵抗型腎病綜合征患兒（參見下述免疫抑制劑治療），可采用MP 沖擊療法，間隔1 周后可以重復(fù)使用，一般可用6個(gè)療程，沖擊后可以繼續(xù)口服**治療（2D）。

    （二）免疫抑制劑治療

    當(dāng)頻復(fù)發(fā)腎病綜合征 或激素依賴腎病綜合征 患兒出現(xiàn)激素相關(guān)副作用不能耐受治療時(shí)就應(yīng)該給予免疫抑制劑治療，以減少激素用量或減停激素（1B）。如果足量激素口服治療4 周未取得緩解，應(yīng)該加用免疫抑制劑（1B）；如果患兒呈現(xiàn)部分緩解，可適當(dāng)延長激素足量口服時(shí)間，至少8 周（2D）。

    激素延長治療后，尿蛋白轉(zhuǎn)陰，按照激素敏感型腎病綜合征 減用激素量；尿蛋白仍然不能完全緩解，可加用免疫抑制劑（1B），非頻復(fù)發(fā)激素敏感型腎病綜合征，激素重新誘導(dǎo)治療不能緩解時(shí)，按照遲發(fā)型激素抵抗型腎病綜合征 治療。

    CNI 是治療激素抵抗型腎病綜合征 的首選藥物，如果CNI 治療未能取得緩解，可考慮使用霉酚酸酯（Mycophenolate mofetil, MMF）、大劑量激素沖擊（2D）或聯(lián)合使用其他免疫抑制劑治療（2D）。

    1. CNI:

    （1）CNI 可減少頻復(fù)發(fā)腎病綜合征 或激素依賴腎病綜合征 患兒激素的用量（1C）。環(huán)孢素初始劑量4 —— 5mg/ （kg/ d），分2 次口服，調(diào)整劑量使血藥谷濃度維持在80 —— 120 ng/ml（2C），或他克莫司初始0.1 ——0.2 mg/ （kg/d），分2 次口服，調(diào)整劑量使血藥濃度維持在5 —— 10 μg/L（2D）。CNI 至少使用12 個(gè)月，大部分患兒在停藥后會復(fù)發(fā)（2C）。

    （2）CNI 為激素抵抗型腎病綜合征 患兒首選免疫抑制劑（1B），使用CNI至少治療6 個(gè)月，如果蛋白尿未緩解，則停藥；如果部分緩解，治療時(shí)間至少12 個(gè)月（2C）。CNI可與小劑量激素聯(lián)合使用（2D）。

    國內(nèi)指南曾建議將環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide, CTX）作為激素抵抗型腎病綜合征首選藥物，近來的研究更支持將CNI 作為激素抵抗型腎病綜合征 患兒首選藥物。

    環(huán)孢素和他克莫司在控制激素抵抗型腎病綜合征患兒蛋白尿方面無差異，但他克莫司的副作用相對較少，如果患兒初始選用環(huán)孢素治療出現(xiàn)皮疹等副作用而不能耐受時(shí)，也可用他克莫司替代環(huán)孢素治療（2D）。

    WT1、NPHS2 和PLCE1 等基因與腎病綜合征 發(fā)病有關(guān)，稱為遺傳性腎病綜合征。遺傳性腎病綜合征 均對激素耐藥，多數(shù)對各種免疫抑制劑也耐藥，僅有少部分對環(huán)孢素治療有效。環(huán)孢素治療遺傳性腎病綜合征的機(jī)制是其影響足細(xì)胞骨架分子功能，達(dá)到穩(wěn)定足細(xì)胞，減少蛋白尿作用，與免疫抑制關(guān)系不大。因此，必要時(shí)可考慮選擇環(huán)孢素治療遺傳性腎病綜合征（2D）。

    2. 烷化劑：

    （1）烷化劑治療頻復(fù)發(fā)腎病綜合征或激素依賴腎病綜合征患兒能減少激素的用量，從而減輕激素的副作用（1B）。目前用于臨床的烷化劑主要有 CTX和苯丁酸氮芥。CTX 2 mg/（kg / d） 分次口服，治療時(shí)間8 ——12 周，最大累積劑量不超過168 mg/kg（2C），應(yīng)于激素取得緩解后開始使用（2D）。

    苯丁酸氮芥0.1 —— 0.2 mg/（kg ? d） 分次口服，治療8 周，最大累積劑量不超過11.2 mg/kg（2C）。苯丁酸氮芥可作為CTX替代藥物治療頻復(fù)發(fā)腎病綜合征/激素依賴腎病綜合征（2D）。烷化劑治療頻復(fù)發(fā)腎病綜合征/激素依賴腎病綜合征 患兒時(shí)，不主張使用第二個(gè)療程（2D）。

    （2）關(guān)于激素抵抗型腎病綜合征， 兩個(gè)RCT 研究顯示，CTX聯(lián)合**組與**組治療激素抵抗型腎病綜合征患兒在蛋白尿緩解上并沒有差異，而且還增加CTX相關(guān)副作用。因此，對于CNI 治療無效激素抵抗型腎病綜合征 患兒，不主張使用CTX治療（2B）。

    3. MMF:

    （1）MMF治療頻復(fù)發(fā)腎病綜合征或激素依賴腎病綜合征患兒能減少激素的用量，從而減輕激素的副作用（1C）[13, 42],初始劑量20 —— 30 mg/（kg /d）或800 —— 1200 mg/（m2 / d），分2 次口服（最大劑量2 g），至少治療12 個(gè)月，大部分患兒停藥后會復(fù)發(fā)（2C）。

    （2）對于CNI 治療無效或由于各種原因不能使用CNI 治療的激素抵抗型腎病綜合征患兒可以使用MMF 口服，維持谷濃度在2.5 ——4.0 mg/L,至少6 個(gè)月，尿蛋白緩解后3 —— 6 個(gè)月減量至10 mg/（kg /d） 維持治療，總的療程12 —— 24 個(gè)月；尿蛋白不能緩解，則停藥（2D）。

    4. 利妥昔單抗（rituximab）：

    （1）頻復(fù)發(fā)腎病綜合征 或激素依賴腎病綜合征， 利妥昔單抗可用于**和免疫抑制劑聯(lián)合治療仍然頻繁復(fù)發(fā)、或出現(xiàn)嚴(yán)重的與治療有關(guān)副作用患兒，劑量：每次375 mg/m2,每周1 次，可用1 —— 4 次（2C）。在利妥昔單抗治療后給予MMF維持治療，可以鞏固利妥昔單抗的療效，減少復(fù)發(fā)（2D）。

    （2）由于缺乏利妥昔單抗治療激素抵抗型腎病綜合征患兒RCT資料，兩個(gè)觀察性研究發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗治療激素抵抗型腎病綜合征 不像治療激素敏感型腎病綜合征 一樣有效，目前暫不主張用于激素抵抗型腎病綜合征治療（2D）。

    5. 咪唑立賓：

    1 個(gè)單中心RCT研究顯示，咪唑立賓治療組與安慰劑組在改善激素敏感型腎病綜合征患兒復(fù)發(fā)并無差異，目前不主張將咪唑立賓用來減少激素用量，治療頻復(fù)發(fā)腎病綜合征或激素依賴腎病綜合征（2C）。

    6. 硫唑嘌呤：

    2 個(gè)RCT研究顯示，硫唑嘌呤治療組與安慰劑組在改善激素敏感型腎病綜合征 患兒復(fù)發(fā)并無差異，目前也不主張將硫唑嘌呤用來減少激素用量，治療頻復(fù)發(fā)腎病綜合征或激素依賴腎病綜合征（1B）。

    （三）其他治療措施

    1.非頻復(fù)發(fā)：

    積極尋找非頻復(fù)發(fā)的原因，引起非頻復(fù)發(fā)主要原因是感染，積極查找感染部位和相關(guān)病原體，控制感染，少數(shù)患兒控制感染后可自發(fā)緩解（2D）。

    2.（ 1）左旋咪唑：5個(gè)RCT研究顯示，左旋咪唑2.5 mg/kg,隔日口服，治療時(shí)間12 —— 24 個(gè)月，可使頻復(fù)發(fā)腎病綜合征或激素依賴腎病綜合征復(fù)發(fā)的相對危險(xiǎn)度下降57%.因此，左旋咪唑應(yīng)作為減少激素用量的藥物用于頻復(fù)發(fā)腎病綜合征或激素依賴腎病綜合征治療（1B），2.5 mg/kg 隔日口服至少12 個(gè)月，能減少復(fù)發(fā)，但多數(shù)患兒在停藥后仍會復(fù)發(fā)（2C）。

    （2）積極尋找頻復(fù)發(fā)的原因：①腎上腺皮質(zhì)功能評估：長期（> 12 月）隔日口服**龍對腎上腺皮質(zhì)功能有抑制，腎上腺皮質(zhì)功能的減退是復(fù)發(fā)的高危因素，長期口服激素患兒應(yīng)該對患兒腎上腺皮質(zhì)功能進(jìn)行評估（2D）。

    ②免疫功能的評估：長期激素或免疫抑制劑治療會降低患兒免疫功能，免疫功能低下容易發(fā)生感染，感染是引起復(fù)發(fā)的主要原因。微量元素鋅可以增強(qiáng)機(jī)體免疫力，減少感染機(jī)會，可降低激素敏感型腎病綜合征 復(fù)發(fā)。一個(gè)隊(duì)列研究顯示，每日給予鋅劑10 mg口服，治療12個(gè)月，與安慰劑組比較，鋅劑治療組能降低激素敏感型腎病綜合征 的復(fù)發(fā)（2D）。

    3.  2 個(gè)關(guān)于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的RCT和1 個(gè)血管緊張素受體Ⅱ拮抗劑隊(duì)列研究顯示，二者均能明顯降低患兒尿蛋白量。故主張對激素抵抗型腎病綜合征患兒應(yīng)進(jìn)行血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑治療（1B）。

    （四）注意事項(xiàng)

    1. 掌握藥物的禁忌證：腎病綜合征 各種治療藥物有各自的禁忌癥，應(yīng)避免有禁忌癥的情況下使用該藥物。

    2. 藥物監(jiān)測：每種腎病綜合征 治療藥物有不同程度副作用，要重視各種藥物產(chǎn)生近期和遠(yuǎn)期毒副作用，并給以監(jiān)測。如使用CNI 的患兒要定期監(jiān)查腎功能，治療時(shí)間超過2 年需要進(jìn)行腎活檢監(jiān)測腎毒性。

    免疫抑制劑要達(dá)到治療作用，需要血液濃度維持在一個(gè)比較恒定的范圍。因此，應(yīng)該根據(jù)藥物代謝的特點(diǎn)定期監(jiān)測藥物的谷濃度或峰濃度。并根據(jù)血濃度調(diào)整藥物用量，以達(dá)到個(gè)體化治療。