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    2013年9月25日-29日，第十六屆全國臨床腫瘤學(xué)大會暨2013年CSCO學(xué)術(shù)年會在廈門國際會議展覽中心隆重舉行。本次大會中，記者就胃癌的靶向治療與循環(huán)腫瘤細胞檢測相關(guān)問題采訪了北京腫瘤醫(yī)院沈琳教授。

    對于胃癌靶向治療HER2過表達的患者，曲妥珠單抗聯(lián)合化療已成為我們的首選治療。除了HER2這一靶點以外，針對其他靶點的治療進展如何？這是我們所有醫(yī)生都比較關(guān)注的一個問題。HER2陽性的患者大約占所有胃癌患者的15%左右，也就是說，還有80%以上的病人，他們的靶點在哪，這是大家比較關(guān)心的問題。然而，胃癌的異質(zhì)性比較強，我們所找到的靶點究竟是不是它的驅(qū)動基因，這是一個問題；如果是，它在人群中的比例如何，如何進行相關(guān)的臨床研究，這也是大家關(guān)注的。眾所周知，胃癌有好幾個信號通路，不單純是胃癌，其他的實體瘤也是這樣，在這些信號通路當中，大家一般關(guān)注的除了HER2,還有VEGF-receptor（血管內(nèi)皮生長因子受體）、IGF（胰島素樣生長因子）、EGFR（上皮生長因子受體）這樣的路徑。而這幾個靶點，我們可以看到，VEGF失敗了，EGFR也失敗了。那么除了HER2,除了已經(jīng)失敗的，我們還有什么呢？

    最近一段時間大家比較關(guān)注的靶點，其中一個與HER2類似，即HER3,但仍處于起步階段；還有c-met,與HER2不同，它的表達在胃癌人群當中的比例較高，為50%左右。我們同時發(fā)現(xiàn)，c-met與HER2存在共表達的現(xiàn)象，即c-met陽性的病人，HER2可能也是陽性的，但這種共表達只占少數(shù)，并非所有c-met陽性的病人HER2均為陽性，與c-met基因拷貝數(shù)的增加以及mutation（突變）的發(fā)生相比，這一比例是比較低的。目前，針對c-met的配體、受體、膜下酪氨酸激酶等位點，目前有一系列新的化合物、新的藥物，或者新的靶向藥物處于臨床研究中?？笻GF（肝細胞生長因子）與抗c-met受體單抗都在做三期臨床對照研究，一旦開始，此類研究又是選擇人群，在未來的三四年以內(nèi)，結(jié)果就可能揭曉，應(yīng)該說是發(fā)展非?？斓摹Ａ硗?，小分子的酪氨酸激酶抑制劑也都在進行一二期對照研究，相信也會很快進入到臨床研究?？偠灾?，c-met這個靶點可能是未來大家比較關(guān)注的一個點，而且是最可能在近期獲得成功的靶點。

    除了上述內(nèi)容以外，今年CSCO對免疫治療也有所涉及。以前的免疫治療都是針對melanoma,即黑色素瘤，或者是一些與激素相關(guān)的腫瘤，什么時候輪到我們胃癌呢？事實上，在目前的前期臨床研究中，我們發(fā)現(xiàn)，針對免疫靶點的免疫調(diào)節(jié)治療同樣可以使胃癌患者獲益。我相信，在這些新的靶向治療之中，胃癌的發(fā)展也一定不會像以前一樣滯后于其他的實體瘤，我覺得這是大家比較期待的。

    針對HER2陽性的胃癌患者，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱和奧沙利鉑并沒有給晚期胃癌患者的OS（總生存率）帶來獲益，其作用似乎難于曲妥珠單抗相媲美，這樣的研究結(jié)果有許多值得我們思考的地方。首先，在體外環(huán)境下，若將拉帕替尼與曲妥珠單抗相比，大家都認為拉帕替尼好，因為它直接抑制腫瘤細胞的作用非常強；但在體內(nèi)環(huán)境下卻并非如此。人體內(nèi)的環(huán)境與臨床前及動物實驗的狀況是不一樣的：首先，人的免疫系統(tǒng)和動物迥異；另外，腫瘤并非一隔一個的細胞，它有它的機制及生長環(huán)境，這是必須要考慮的。另外，進行臨床研究時，小分子酪氨酸激酶抑制劑在與化療藥聯(lián)合時，能否實現(xiàn)1+1≥2的效應(yīng)，也值得我們?nèi)ニ伎?，因為拉帕替尼與一線化療，卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑，二線和紫杉醇聯(lián)合，這三種藥物都是化療比較常用的標準治療。按照道理，跟它們聯(lián)合似乎是可以強強聯(lián)合，但事實卻并非如此。

    所以我認為，關(guān)于治療方案的選擇，值得我們在臨床治療前做充分的研究，再應(yīng)用于臨床?？吹絼e人都在做，我也要跟上，一是浪費了資源，浪費了時間，更重要的是不能使我們參加臨床研究的患者受益，反而受損，發(fā)人深思?；A(chǔ)研究到臨床不是那么容易的，需要做很多的工作。此前很多TKI（酪氨酸激酶抑制劑）的經(jīng)驗和教訓(xùn)應(yīng)該讓我們?nèi)ゼ橙?，不是說我拿過來就能用，因為不是一類藥物：一個是小分子的酪氨酸激酶抑制劑，一個是單抗，怎么能一樣呢？過度的樂觀可能是導(dǎo)致實驗失敗的原因。但是不是說，拉帕替尼對胃癌就一點兒效果都沒有呢？我也不這么認為。綜上所述，你要選擇你合適的目標人群：你的人群是HER2高表達嗎？它與哪些指標相關(guān)？抑或是跟它的突變或基因拷貝數(shù)有關(guān)？這也是需要重新論證和思考的，重新尋找它真正的標志物，這一點是很重要的。

    循環(huán)腫瘤細胞應(yīng)用于胃癌診療中在國內(nèi)只是剛剛開始，遠遠沒有乳腺癌、非小細胞肺癌、結(jié)直腸癌等發(fā)展得快，為什么？在我們的傳統(tǒng)觀念里，胃癌是在腹腔里轉(zhuǎn)移的：淋巴轉(zhuǎn)移，腹腔播散轉(zhuǎn)移，最多是肝轉(zhuǎn)移，而腹腔以外的轉(zhuǎn)移則比較罕見。若要尋找循環(huán)腫瘤細胞，腫瘤細胞首先要進入體循環(huán)，我們原先認為，其數(shù)量肯定很少。誠然，這一陽性細胞數(shù)與乳腺癌、非小細胞肺癌相比是比較少的，但終歸也有，且數(shù)目與我們傳統(tǒng)的觀念相比還是有差異的。我們說腹腔播散轉(zhuǎn)移，什么叫播散轉(zhuǎn)移？通俗地說，腫瘤直接掉下來，落在里邊就長?？墒俏覀儼l(fā)現(xiàn)，腹膜轉(zhuǎn)移的病人外周循環(huán)中的腫瘤細胞數(shù)量并不低，這就促使我們思考，腫瘤到底是沿血行途徑而來，還是掉下去直接播散的，這是值得我們思考的。

    目前，我們只能對循環(huán)腫瘤細胞進行計數(shù)，估計患者預(yù)后如何：腫瘤細胞數(shù)目多，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的幾率或許較高，預(yù)后欠佳。這些細胞是不是數(shù)量多預(yù)后就差，對化療的反應(yīng)也比較差，只能這樣估計，相當于定性，而不能真正的定量和分析。我們要知道的是，鑒于循環(huán)腫瘤細胞同樣具有異質(zhì)性，它有哪幾個類型，屬于什么類型，隨病人病情的變化發(fā)生了什么樣的演變，這都是我們想知道的。

    循環(huán)腫瘤細胞檢測技術(shù)有一個很大的好處：血液標本是比較容易獲得的。每次都去尋找腫瘤組織取活檢是非常困難的，特別是術(shù)后的病人，有創(chuàng)地采集組織風險會很高，對病人也沒有什么好處，況且也不一定就能采到。循環(huán)腫瘤細胞至少能幫助我們動態(tài)觀察了解病人的病情變化，以及監(jiān)測其發(fā)展演變的過程，進而幫助我們及時合理地調(diào)整治療方案，因而具有非常重要的意義。雖然目前仍處于起步階段，但這項技術(shù)在未來的發(fā)展前景，即臨床的需求及臨床的相關(guān)性會特別強。我相信，它的發(fā)展是大家都關(guān)注的。

    此外，關(guān)于如何富集更多的循環(huán)腫瘤細胞，科學(xué)家們可能會建立越來越靈敏的檢測平臺，對于臨床醫(yī)生所真正關(guān)注的某些點，我們能夠借此了解和認識。目前高通量的檢測已能做到單細胞水平，而國外甚至可以做單細胞培養(yǎng)，如果能走到這一步，那很多問題都解決了：也許我們的耐藥問題就解決了，也許病人轉(zhuǎn)歸的問題也解決了。這一領(lǐng)域的進步，結(jié)合我們外周血液里的肽段或DNA等因素進行綜合分析，一定會讓我們更好地了解某一個時期內(nèi)患者的腫瘤生物學(xué)特征，以及病人體內(nèi)內(nèi)環(huán)境的改變，所謂知己知彼，才能百戰(zhàn)百勝，更好地了解胃癌患者的整體變化，從而選擇合適的治療。