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    帕金森病是一種在老齡群體中高發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，盡管已知衰老是重要誘因之一，但科學(xué)家對(duì)帕金森神經(jīng)細(xì)胞退行性病變的原因和發(fā)病機(jī)理尚不清楚。近日，《自然》雜志在線發(fā)表了中科院生物物理所劉光慧研究組與美國(guó)研究人員的合作研究論文。該研究首次結(jié)合多能干細(xì)胞和基因組靶向修飾技術(shù)揭示了帕金森病神經(jīng)干細(xì)胞隨著衰老過(guò)程而發(fā)生的退行性病變。這一研究成果為診斷、預(yù)防與治療帕金森病提供了新的潛在靶點(diǎn)。

    研究人員首先向攜帶帕金森病致病基因LRRK2(G2019S)突變的患者皮膚細(xì)胞中導(dǎo)入3個(gè)多能性因子，從而在體外獲得疾病特異的誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPSC）。這些iPSC在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)一步定向分化為目前無(wú)法從患者顱內(nèi)直接獲取的功能性神經(jīng)干細(xì)胞及多巴胺神經(jīng)元。通過(guò)研究，劉光慧等發(fā)現(xiàn)LRRK2(G2019S)突變的神經(jīng)干細(xì)胞表現(xiàn)出一系列與“衰老”相關(guān)的退行性表型。而矯正后的神經(jīng)干細(xì)胞消除了帕金森病相關(guān)的疾病表型。相反，利用打靶技術(shù)在正常人胚胎干細(xì)胞中定向敲入LRRK2(G2019S)突變（即體外人工創(chuàng)造出帕金森病胚胎干細(xì)胞）則導(dǎo)致疾病相關(guān)表型的出現(xiàn)。更為重要的是，通過(guò)對(duì)臨床帕金森病人死后腦組織的海馬區(qū)（人神經(jīng)干細(xì)胞所在部位）進(jìn)行分析，可見(jiàn)該區(qū)神經(jīng)源性細(xì)胞存在廣泛的核膜異常，這與帕金森病iPSC定向分化得到的神經(jīng)干細(xì)胞模型觀察結(jié)果一致。研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，LRRK2激酶特異性抑制劑可以在體外改善帕金森神經(jīng)干細(xì)胞的異常表型。

    這一工作首次揭示了核膜異常及腦內(nèi)神經(jīng)干細(xì)胞漸進(jìn)性功能衰退在帕金森病發(fā)生發(fā)展中的作用。不僅為帕金森病病人患有的認(rèn)知功能衰退等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀提供了一定解釋，還提示了臨床上利用小分子抑制劑藥物或靶向基因修復(fù)患者神經(jīng)前體細(xì)胞治療帕金森病的可能性。