非霍奇金淋巴瘤內(nèi)科治療策略
惡性淋巴瘤（malignant lymphoma，ML）是一大組復(fù)雜的淋巴造血系統(tǒng)惡性腫瘤的總稱，分為霍奇金?。℉odgkin disease，HD）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）兩大類。在我國，NHL占85%～90%，遠高于歐美國家。近三十年來，NHL的發(fā)病率增長了一倍，達到20/10萬人。人口老齡化、HIV感染和環(huán)境污染可能是其發(fā)病率增長的原因。NHL發(fā)病特點是沿海地區(qū)發(fā)病率和死亡率高于內(nèi)地，城市人群高于農(nóng)村，男性高于女性，發(fā)病年齡曲線高峰在40歲左右。在NHL中侵襲性占多數(shù)，濾泡性所占比例較低，T細胞性占35%，遠高于歐美國家。隨著對NHL研究的深入，對其病理分型、分期、治療等方面的認識更加全面，對提高NHL的治愈率有很大的意義。本文簡要介紹非霍奇金淋巴瘤內(nèi)科治療策略。
一、不同類型NHL的治療策略
1. 濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，F(xiàn)L）的治療：FL是發(fā)病率僅次于侵襲性B細胞淋巴瘤（DLBCL）的常見惡性淋巴瘤，占總淋巴瘤病例數(shù)的15%～20%。僅少數(shù)患者確診時為早期（Ann Arbor Ⅰ期或Ⅱ期），其標準治療方案是放療，可獲得長期無病生存（disease free survival，DFS）。絕大部分患者在診斷時已達晚期（Ann Arbor Ⅲ期或Ⅳ期），常規(guī)治療方法尚無法治愈。
苯丁酸氮芥（瘤可寧）和環(huán)磷酰胺是FL的標準治療方案，含有蒽環(huán)類藥物的方案可提高緩解率，但對總生存率沒有影響。嘌呤類似物與烷化劑無交叉耐藥，近年來在FL的治療中得到了廣泛應(yīng)用，最常用的為氟達拉濱，單藥治療較烷化劑治療的完全緩解率（complete remission，CR）增加，但無生存優(yōu)勢，因此多與其他藥物如環(huán)磷酰胺、米托蒽醌聯(lián)用，可以使69%的患者達到分子生物學(xué)緩解，該類藥物主要毒性是血液學(xué)毒性和免疫抑制，導(dǎo)致感染發(fā)生率增加。
利妥昔單抗是最早被批準用于復(fù)發(fā)或頑固的惰性NHL治療的生物靶向藥物，臨床研究表明治療復(fù)發(fā)和難治FL的單藥有效率近50%，中位緩解時間約為1年，一線治療后利妥昔單抗維持治療可明顯延長FL患者的無進展生存期（progression-free survival，PFS）。FL對射線高度敏感，單克隆抗體可以攜帶高能量的射線用于治療FL，這種治療方式稱為放射免疫治療。國外應(yīng)用最多的是與CD20單抗結(jié)合的131I tositumomab 和90Y-ibritumomab tiuxetan。兩藥治療的有效率為60%～80%，CR率為15%～44%。隨機研究表明，單次90Y-ibritumomab優(yōu)于4周利妥昔單抗，有效率分別為80%和56%，CR率分別為30%和16%。同位素標記的單抗還用于化療后的鞏固治療，聯(lián)合高劑量化療和干細胞支持已成功用于復(fù)發(fā)、難治的FL治療。
造血干細胞移植是治療FL的重要方法。多項大規(guī)模臨床試驗證實對第1次CR后的FL患者實施自體造血干細胞移植（Auto-HSCT），可明顯提高患者PFS，但對總生存率（overall survival，OS）的影響還不確定。異基因造血干細胞移植（Allo-HSCT）是唯一可能治愈晚期FL的手段。目前認為Auto-HSCT治療失敗者應(yīng)用Allo-HSCT可能有效。
2. DLBCL的一線治療：對于局限期（localized-stage）患者（一般是指Ⅰ期和Ⅱ期），短程化療聯(lián)合輔助性受累野放療（involved field radiotherapy，IFRT）是最經(jīng)典的治療方案。美國西南腫瘤協(xié)作組（Southwest Oncology Group，SWOG）的隨機對照研究表明，化療聯(lián)合IFRT治療局限期DLBCL優(yōu)于單純化療。但近幾年，隨著利妥昔單抗在臨床上的應(yīng)用，以環(huán)磷酰胺＋阿霉素＋長春新堿＋強的松（CHOP）聯(lián)合利妥昔單抗組成的R-CHOP方案成為治療DLBCL的標準方案。2007年美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（NCCN）治療指南推薦，對于Ⅰ/Ⅱ期患者，如果無不良預(yù)后因素[不良預(yù)后因素為乳酸脫氫酶（LDH）增高、年齡＞60歲、ECOG評分≥2]且無巨大腫塊，可用R-CHOP 3周期聯(lián)合30～36 Gy IFRT；這部分患者如果存在放療禁忌證，可行R-CHOP 6～8周期。如果存在不良預(yù)后因素，用R-CHOP方案6～8周期（聯(lián)合或不聯(lián)合30～36 Gy IFRT），或用R-CHOP方案3周期聯(lián)合30～40 Gy IFRT。對于有大腫塊的局限期患者，應(yīng)給予R-CHOP方案6～8周期并聯(lián)合IFRT。
在晚期（advanced-stage）DLBCL患者的治療中，化療占主導(dǎo)地位，對于有大腫塊的患者，可考慮放療，但放療效果并不確定。CHOP方案仍然是晚期DLBCL的標準方案，但其治療效果并不滿意。近年有關(guān)晚期患者的治療進展主要體現(xiàn)在以下兩個方面：（1）大劑量、高強度方案和劑量密集型方案：經(jīng)典CHOP方案化療周期為3周（CHOP-21方案），針對晚期DLBCL療效差的現(xiàn)實，將足葉乙甙引入CHOP方案中，組成E-CHOP方案，或?qū)⒒熤芷诳s短至2周（CHOP-14方案），達到提高治療效果的目的。E-CHOP方案和CHOP-14方案均能提高晚期DLBCL的CR、PFS和OS，但含足葉乙甙的方案的毒性更大。（2）免疫化療：目前使用最廣泛的免疫化療是利妥昔單抗，R-CHOP方案治療晚期DLBCL的療效優(yōu)于CHOP，美國食品和藥物管理局（FDA）已于2006年2月批準利妥昔單抗聯(lián)合CHOP或其他含蒽環(huán)類方案一線治療CD20陽性的彌漫大B細胞淋巴瘤。在部分經(jīng)濟發(fā)達國家，R-CHOP方案已成為DLBCL治療的新標準。
3. 復(fù)發(fā)性DLBCL的治療：大劑量化療（HDT） 聯(lián)合Auto-HSCT 已經(jīng)成為治療失敗復(fù)發(fā)性DLBCL患者的標準治療方法。晚期復(fù)發(fā)（緩解1年后復(fù)發(fā)） 較早期復(fù)發(fā)（預(yù)后與初始治療失敗的相近）的患者預(yù)后好。Auto-HSCT可作為預(yù)后差的高危彌漫性淋巴瘤CR1期鞏固強化的治療選擇，也是復(fù)發(fā)性NHL的標準治療。Auto-HSCT治療惡性淋巴瘤的主要問題仍然是移植后原發(fā)病復(fù)發(fā)和繼發(fā)性骨髓增生異常綜合征（MDS）。異基因移植的移植相關(guān)毒副反應(yīng)較大，較少用于ML，但自體移植失敗者可接受異基因移植。
由于患者的年齡、ECOG評分等因素影響，并不是所有的復(fù)發(fā)性DLBCL患者都能接受Auto-HSCT 治療。因此，仍需要耐受性好、毒性較小、有效的解救治療方案。最近，利妥昔單抗作為單藥在治療失敗的DLBCL中有一定的療效。因此，促進了其與化療方案的聯(lián)用。同時，在治療失敗的DLBCL患者中正在進行多項Ⅱ期臨床研究。2007年NCCN治療指南推薦，對于適合行高劑量治療的患者，先用解救方案（可含利妥昔單抗）誘導(dǎo)，緩解后行高劑量治療或臨床研究。對于不適合行高劑量治療的患者，可進行臨床研究或二線方案化療。
4. 套細胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）的治療：MCL是一種難治性的疾病，特點是既具有中/高度ML的侵襲性，又有低度ML對化療的抵抗性。采用提高劑量強度的化療，如大劑量化療聯(lián)合造血干細胞移植，也未必能改變其總生存率，但對初治緩解的患者可能改善其DFS。新藥利妥昔單抗聯(lián)合化療能夠提高臨床和分子學(xué)緩解率，但不一定能提高DFS。在大劑量化療聯(lián)合造血干細胞移植中，利妥昔單抗作為體內(nèi)凈化或鞏固治療的一種方式，其效果值得進一步研究。很多新藥的研究正在積極開展，以cyclin D1異常作為靶點的治療很可能獲得突破性進展。因此，MCL患者最好的治療應(yīng)該是積極參加臨床研究。
5. Burkitt淋巴瘤（BL）/前體淋巴母細胞淋巴瘤（lymphoblastic lymphoma，LBL）的治療：這兩類淋巴瘤的特點是腫瘤細胞增殖快，易于侵犯結(jié)外器官，特別是骨髓和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。采用經(jīng)典CHOP方案治療BL和LBL效果并不理想。兒童BL/LBL患者采用急性淋巴細胞白血病樣的方案短程聯(lián)合化療取得了較好的療效，晚期兒童BL/LBL 2年DFS達到75%～90%，即該治療模式中幾個策略，如環(huán)磷酰胺分割、非交叉耐藥細胞毒藥物交替、短程治療、縮短治療間隙以及積極中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病預(yù)防可能對提高治療效果發(fā)揮了積極作用。總的來講，關(guān)于BL/LBL的全身化療，目前取得的共識有以下幾點：
（1）根據(jù)BL/LBL的生物學(xué)特點，化療應(yīng)采用高強度、短療程的治療方案，劑量強度與預(yù)后相關(guān)；
（2）當采用改進后與兒童相似的高強度、短療程的常規(guī)化療方案后，成人和兒童的療效相當；
（3）增加全身化療的強度，特別是增加易透過血腦屏障的藥物如阿糖胞苷和甲氨蝶呤（MTX）的劑量，結(jié)合預(yù)防性鞘內(nèi)注射，可以提高患者的治愈率；
（4）即使晚期患者，包括骨髓和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的病例，采用大劑量化療也可能治愈；
（5）BL/LBL復(fù)發(fā)常發(fā)生在診斷后1年內(nèi)，患者2年不復(fù)發(fā)可視為臨床治愈。
6. 成熟T細胞和NK細胞淋巴瘤：成熟T細胞淋巴瘤是起源于成熟T細胞的惡性腫瘤；NK細胞的免疫表型和功能與T細胞有相似之處，因此在REAL和2001年WHO新分類中，將NK細胞淋巴瘤和T細胞淋巴瘤放在一起討論。外周T細胞淋巴瘤的治療沿襲侵襲性淋巴瘤的處理原則和方案，總的原則是放化療綜合治療。一般認為外周T細胞/NK細胞淋巴瘤的預(yù)后較DLBCL差，因此CHOP方案未必是治療該病的最佳化療方案。多在CHOP方案的基礎(chǔ)上加用足葉乙甙、阿糖胞苷和鉑類藥物以提高療效，也有研究者試圖在初治時通過大劑量化療聯(lián)合造血干細胞移植來提高療效，但仍未達到滿意的治療效果。2007年NCCN指南推薦患者參加臨床研究。目前用于治療外周T細胞/NK細胞淋巴瘤的新藥包括氟達拉濱、噴司他丁、克拉屈濱等，上述藥物單藥有效率為20%～70%。除此之外，T細胞/NK細胞淋巴瘤的生物治療進展也較快，阿侖單抗（人源化CD52單抗）、嵌合型CD30單抗、白介素-2和白喉毒素的融合蛋白（Denileukin diftitox）和組蛋白去乙酰化酶抑制劑（Virinostat）正在進行臨床試驗，有望為T細胞/NK細胞淋巴瘤的治療提供新的思路。
二、特殊部位NHL的治療
1. 邊緣帶B細胞淋巴瘤（MZL）的治療：MZL包括三種病理類型：結(jié)外黏膜相關(guān)組織（MALT）淋巴瘤、結(jié)內(nèi)邊緣帶B細胞淋巴瘤和脾邊緣帶B細胞淋巴瘤。
MALT淋巴瘤占所有淋巴瘤的4%～13%。最常見的原發(fā)部位為胃腸道，占全部MALT淋巴瘤的45%～56%。其他較常見部位包括肺、眼、甲狀腺、腮腺、皮膚和乳腺等。對于Ⅰ～Ⅱ期MALT淋巴瘤，放療是最重要的治療手段，既可取得非常好的療效，又可保留器官功能，單純放療的5年生存率達95%以上，DFS為77%[19]。Ⅲ～Ⅳ期患者臨床并不常見，治療原則與濾泡淋巴瘤相似，一般采用化療，特殊情況下可以考慮局部放療。
胃MALT淋巴瘤的治療方法包括手術(shù)、抗幽門螺桿菌（Hp）感染、放療和化療。既往的主要治療手段為手術(shù)治療，最近幾年，保留胃功能的放療和化療已成為主要治療手段。ⅠE期胃惰性B細胞MALT淋巴瘤對抗Hp感染治療有效，若抗Hp感染治療失敗或Hp陰性的ⅠE～ⅡE期胃MALT淋巴瘤單純放療可取得很好的治療效果[20]。治療原則：非大腫塊臨床ⅠE期、Hp陽性患者應(yīng)用抗Hp治療3周，同時合并應(yīng)用H2受體阻滯劑。3個月后通過內(nèi)鏡做病理和Hp檢查，如果淋巴瘤和Hp均陰性，則可隨訪觀察；如果Hp陽性，但淋巴瘤陰性或淋巴瘤陽性而病情穩(wěn)定，可考慮選用二線抗生素治療3周；如果淋巴瘤未控制或者病情進展，不管Hp陽性還是陰性，必須考慮放療。對于大腫塊ⅠE期或ⅡE期，Hp陰性患者，首先考慮放療。Ⅲ～Ⅳ期胃MALT淋巴瘤，如果有胃腸道出血、大腫塊、過去6個月內(nèi)病情進展、有癥狀、危及器官功能或患者要求治療，應(yīng)考慮化療或放療。
2. 原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）的治療：PCNSL是指原發(fā)于顱內(nèi)、眼、脊髓和軟腦膜等部位，不伴有全身其他部位受累的NHL，其發(fā)病率占顱腦腫瘤的1%～6%，在NHL中不足1%。近30年發(fā)病率迅速上升，隨著HIV的流行和免疫抑制劑的使用，免疫功能不全人群的PCNSL增多，HIV 患者發(fā)生PCNSL的風(fēng)險較普通人群增高1 000～3 600倍。病理類型B細胞性淋巴瘤占96.4%，T細胞性占3.6%，彌漫大B細胞性是其中最常見的亞型。該病顱外受累罕見，即使在病變晚期也很少發(fā)生，僅不足7%的患者發(fā)展至全身性NHL或顱外復(fù)發(fā)，患者很少死于顱外病變。未經(jīng)治療的患者中位生存期約1.5個月，綜合治療的患者5年OS為25%～42%，預(yù)后較全身性NHL差。
與全身性NHL不同，病理類型對PCNSL的預(yù)后無影響，不同病理類型之間生存期并無統(tǒng)計學(xué)意義。根據(jù)多個大規(guī)模的回顧性研究和文獻回顧對PCNSL預(yù)后因素的分析，比較肯定的預(yù)后有利因素為年齡≤60歲和一般狀態(tài)良好（ECOG評分0～1），而血清LDH增高和腦脊液（CSF）蛋白水平增高為預(yù)后不良因素。
開顱手術(shù)并非PCNSL治療首選，手術(shù)目的：
（1）取得病理結(jié)果明確診斷，指導(dǎo)后續(xù)治療；
（2）降低顱內(nèi)壓。在診斷明確后，放療、化療是很重要的治療手段。PCNSL化療藥物與方案的選擇與全身性NHL不同，全身性中高度惡性NHL的標準一線方案CHOP不適用于PCNSL。迄今，PCNSL的標準化療方案尚未確定，但原則上采用以大劑量MTX（HD-MTX）為基礎(chǔ)的化療方案，MTX為治療PCNSL最有效的藥物，并且在多因素分析中也是唯一與近期療效和生存期相關(guān)的化療藥物。HD-MTX與其他藥物組成聯(lián)合化療方案可提高療效，常用藥物為大劑量阿糖胞苷。PCNSL確診時，腦脊髓膜種植轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為0～50%，CSF細胞學(xué)陽性率為26%。腦脊髓以HD-MTX為基礎(chǔ)的全身化療、鞘內(nèi)化療加全腦放療是目前最常采用的綜合治療模式，有效率達80%～95%，中位OS達30～40個月，約25%患者獲得治愈?；煵捎煤琀D-MTX方案2～6個療程，全腦放療劑量30～40 Gy，一般不超過50 Gy。但60歲以上患者的放療相關(guān)神經(jīng)毒性明顯，相關(guān)死亡率高，生活質(zhì)量差，很大程度上抵消了綜合治療的優(yōu)勢。
三、結(jié)語
ML的基礎(chǔ)和臨床研究進展較快，診斷和治療的新方法層出不窮。WHO分類對認識不同類型淋巴瘤的疾病特征和制訂合理的個體化的治療方案具有重要意義，但并不能完全反應(yīng)各型淋巴瘤的生物學(xué)本質(zhì)。組織病理學(xué)上的同一類疾病，在基因或分子水平上可能有著較大的差別。隨著遺傳學(xué)和分子生物學(xué)新技術(shù)的發(fā)展，基于基因組學(xué)和蛋白組學(xué)的分型將有助于發(fā)展針對疾病特異性，以及患者特異性的個體化治療策略。目前ML的治療正在從以往的非特異性的細胞毒性藥物化療和放療為主的治療轉(zhuǎn)變?yōu)榘锇邢蛑委煹榷喾N模式的多學(xué)科綜合治療，這些新的治療模式為進一步提高患者長期生存率帶來了希望。根據(jù)這些因素為患者制訂最佳的個體化治療策略，采用多學(xué)科綜合治療，準確監(jiān)測疾病的治療反應(yīng)和轉(zhuǎn)歸，進一步減少和防止疾病復(fù)發(fā)，從而在整體上提高ML的治愈率。（陳幸華）
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