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    最近，一個多機構研究小組發(fā)現，一個微小突變，使常見白血病——慢性淋巴細胞白血?。–LL）患者對brutinib（一種高效精確的靶向抗癌藥物）產生了耐藥性。2014年5月28日在《新英格蘭醫(yī)學雜志》（New England Journal of Medicine）發(fā)表的一篇通訊中，研究人員闡述了該突變如何觸發(fā)了耐藥性。他們的這一發(fā)現可能會指導治療耐藥性疾病的新藥開發(fā)。

    2013年11月，美國食品藥品管理局（FDA）加速批準了Pharmacyclics公司和強生的Imbruvica（通用名：Ibrutinib，依魯替尼）上市，用于治療慢性淋巴細胞白血病。這種藥物已經徹底改變了白血病治療，將其從一種致命疾病轉換為慢性疾病。但是，約有8%的患者會對其產生耐藥性。

    在這項研究中，研究人員發(fā)現，參與一項多中心臨床試驗的一名受試者，具有一個點突變。這名患者在幾乎治療成功的20個月后，對治療停止響應。這個突變使ibrutinib與其靶點（一個調節(jié)細胞**的蛋白質）的結合不穩(wěn)定，從而使白血病細胞自由繁殖。

    本研究資深作者、芝加哥大學病理學教授Y. Lynn Wang博士指出：“在某種程度上，我們都是以更快的步伐在重復Gleevec (伊馬替尼，imatinib)的故事，這是具有里程碑意義的一種藥物，轉變了不同類型白血病的護理。這個故事開始于一種有效而副作用少的藥物開發(fā)，但是，在許多患者中，在長期使用這種藥物后，白血病最終會發(fā)現一種方法來規(guī)避藥物作用。因此，研究人員又研制二線藥物來克服耐藥性。”

    這項Ibrutinib研究在2012年開始于威爾康奈爾醫(yī)學院——ibrutinib臨床試驗的幾個地點之一。研究人員招募了16名CLL患者，盡管經過多方治療，他們的疾病仍然繼續(xù)進行或復發(fā)。

    在治療之前和期間，研究人員設置追蹤每名患者的白血病細胞進展，把任何一個細胞或分子變化與每名患者的疾病活動聯系起來。

    在16名患者中，有一名患者在試驗中表現與眾不同。這名61歲的婦女在2000年49歲的時候被確診。在她進入此項研究之前，沒有成功接受過幾種不同的治療。在開始接受ibrutinib治療的18個月內，她表現出了明顯的改善。然而，在大約20個月時，她開始衰退，發(fā)展出呼吸系統(tǒng)感染，通過治療也沒有得到改善。到21個月時，顯然她出現了復發(fā)。臨床研究小組增加了她的用藥劑量，沒有明顯的效果。

    Wang的研究小組很快開始分析她的血液樣本，尋找當她對ibrutinib反應良好到開始復發(fā)之間這個過程中所發(fā)生的變化。

    完整的基因測序和分析可能需要很長的時間，所以Wang要求一名研究生Menu Setty繼續(xù)開展這項工作。他首先關注的重點是三個蛋白質，它們可能都是候選者。Menu Setty發(fā)現，在大約90%的復發(fā)后細胞中，有一個微小但卻一致的DNA變化。它影響這三個可疑蛋白質中的一個，稱為Bruton酪氨酸激酶（BTK）。后來，當他們分析患者的整套基因時，沒有發(fā)現與患者臨床病程相關的其他遺傳變化。

    作為耐藥性的原因，BTK具有完美的意義。它是ibrutinib結合的主要靶標，在快速細胞增殖中起著主要作用，這在Wang以前發(fā)表的論文中已經得以證實。

    她的研究小組使用結構和生化指標證實，正是DNA中的這個微小變化，使CLL細胞產生了耐藥性。生化研究表明，ibrutinib與突變BTK結合的可能性降低了500倍。

    為了挽救患者，該研究小組在實驗室測試了防御患者白血病細胞的選擇性激酶抑制劑。他們發(fā)現，一些激酶抑制劑仍然能夠有效地防御ibrutinib耐藥細胞。（這些研究在另外一篇待出版的論文中得以描述）。盡管經過努力搶救，但患者仍在幾周后因敗血癥去世。

    雖然BTK突變是ibrutinib耐藥性背后的一個作用機制，但作者指出，這項研究凸顯了其在病情發(fā)展和耐藥性中所起的作用。了解耐藥性的分子和細胞機制，是邁向監(jiān)測、早期發(fā)現和新型策略開發(fā)以克服耐藥性的第一步。