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    費城一研究者從一篇回顧性綜述中得出結論：肺纖維化（IPF）患者予質子泵抑制劑（PPIs）治療后生存期顯著延長，這為"質子泵抑制劑使肺纖維化（IPF）患者獲益"再增一篇文獻支持。

    在沒有進行肺移植手術的情況下，使用質子泵抑制劑治療組平均存活3.4年，而未接受質子泵抑制劑治療組平均存活1.4年。無胃食管反流（GER）史及質子泵抑制劑用藥史的患者，應用抗反流藥治療可獲得更大的益處。

    可能的受益機制

    隨后的實驗室研究提出了一種可能的受益機制，質子泵抑制劑除抗反流作用外，還可以抑制二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶（DDAH），而DDAH可以調節(jié)肺纖維化（IPF）患者成纖維細胞的一氧化氮合成酶（NO合酶）活性。

    來自美國斯坦福大學的醫(yī)學博士Lawrence Ho在美國胸腔學會國際會議上說："我們的研究證實了之前的文獻結果，抑制胃食管反流是肺纖維化（IPF）存活改善的一個獨立預測因子。我們發(fā)現(xiàn)，質子泵抑制劑可提高無胃食管反流癥狀及質子泵抑制劑用藥史的肺纖維化（IPF）患者的生存期。"

    二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶（DDAH）可誘導肺纖維化（IPF）患者病灶處上皮細胞和成纖維細胞NO合酶的合成增加，而我們發(fā)現(xiàn)質子泵抑制劑可抑制DDAH的活性。他補充說："這些結果表明質子泵抑制劑在肺纖維化（IPF）患者身上的一種全新的抗纖維化及促生存的機制。"肺纖維化（IPF）患者GER發(fā)病率較高的原因仍未明確，反流促進微粒的慢性吸入被認為有可能是有助于肺纖維化(IPF)發(fā)病的原因。

    以往的相關研究

    在一個小規(guī)模的臨床研究中，食管pH值24小時監(jiān)測顯示，即使對胃食管反流進行治療，仍有2/3的肺纖維化（IPF）患者存在胃酸異常反流。

    一些研究已表明，治療胃食管反流（GER）與改善肺纖維化（IPF）的預后相關，包括X線纖維化評分低、改善生存、穩(wěn)定或改善肺功能。

    Ho說道："該生存獲益存在于被診為胃食管反流（GER）和存在GER癥狀的肺纖維化（IPF）患者，這會讓我們認為藥物是用于治療GER的。" 他補充說："然而，除外GER患者，一些證據(jù)已經證明肺纖維化（IPF）患者的生存獲益可用非反流機制解釋。"

    研究詳情

    為了增加臨床數(shù)據(jù)，并探討肺纖維化患者應用GER藥物獲益的潛在機制，Ho和他的同事研究了2003至2007年間斯坦福大學被診為肺纖維化患者的醫(yī)療記錄及5年隨訪數(shù)據(jù)（或直到出現(xiàn)肺移植或死亡的主要終點）。他們排除了FEV1/FVC值≤0.70或除外肺移植或死亡原因，質子泵抑制劑用藥史不超過1年者。

    該研究確定了131名患者，其中85人服用質子泵抑制劑和46不服用質子泵抑制劑,質子泵抑制劑組和非質子泵抑制劑組間臨床和人口學特征差異并不顯著。然而，非質子泵抑制劑治療組和質子泵抑制劑治療組的無肺移植存活率差異顯著（P = 0.018）。

    一項5年生存率分析表明：近60%的質子泵抑制劑用藥者5年后依然存活，而沒有接受抗反流治療者5年后存活為35%（P = 0.013）。當僅對無GER病史及質子泵抑制劑用藥史者進行分析時，超過60%的質子泵抑制劑用藥者（5年后依然存活）生存獲益仍然存在（P = 0.013）。

    Ho及其同事進行了一項關于質子泵抑制劑治療受益者（不存在胃食管反流病癥狀和質子泵抑制劑用藥史）的觀察，以探索"抑酸是獲益的原因"的另一解釋。最近的臨床前期研究表明：DDAH和iNOS在肺纖維化患者病灶的上皮細胞和成纖維細胞中高表達。 在肺纖維化小鼠模型中iNOS和DDAH抑制劑可減輕肺纖維化的許多癥狀。

    機制解釋

    Ho認為DDAH促進了內源性iNOS抑制劑--非對稱二甲基精氨酸（ADMA）的代謝。在正常條件下，在iNOS的調控下L-精氨酸進行亞硝化后產生活性氮（RNS）和活性氧（ROS）。 ADMA通過與NOS競爭性結合從而抑制iNOS活性。而在肺纖維化患者，DDAH活性增加，破壞了由ADMA調控的iNOS抑制，導致RNS和ROS的合成增加。

    Ho說："iNOS產生自由基通過修改細胞信號通路，以促進局部炎癥，增加異常細胞繁殖，加快基質降解的方式，加劇已存在功能障礙的肺內環(huán)境惡化。"他補充說："將捐贈者肺組織和肺纖維化患者肺組織比較可看出DDAH局限于肺纖維化患者的成纖維細胞中，與捐贈者的肺組織相比，肺纖維化患者肺組織中DDAH和iNOS水平均高出前者三倍。"

    在肺纖維化小鼠模型中，予選擇性DDAH抑制劑治療可使肺裂解酶的活性下降。纖維化評分明顯下降和肺功能改善取決于肺的順應性。

    應用高通量藥物篩選系統(tǒng)，Ho和他的同事們證實，質子泵抑制劑是DDAH的強效抑制劑，并發(fā)現(xiàn)在質子泵抑制劑類藥物中蘭索拉唑是最活躍的DDAH抑制劑。與進行載體處理的動物相比，應用蘭索拉唑治療5周后的小鼠，其血漿ADMA持久性增加20%至30%.

    這些研究還表明，抑制DDAH的質子泵抑制劑可清除轉化生長因子-β通路（抑制膠原蛋白的生成）中的異常信號。

    聽眾的疑問

    在介紹成果后的討論中，一名不明的身份觀眾說，"關于PPIs提高肺纖維化（IPF）患者生存期的報告，我有一個小問題，我不認為你已經證明，而是表明了PPI的應用和生存期提高之間存在聯(lián)系。我很想知道可解釋這種聯(lián)系的混雜因素，例如，促使應用PPI的因素，如肥胖，非甾體類抗炎藥的使用，伴隨疾病等等。