全球首個環(huán)脂肽類抗生素—達托霉素
2021-09-30 04:10
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來源：醫(yī)學用藥參考
作者：醫(yī)****考
責任編輯：醫(yī)學用藥參考
[導讀] 達托霉素，從研發(fā)到臨床應用這些你都知道嗎？
簡介：達托霉素作為全球首個環(huán)脂肽類抗生素，具有獨特的化學結構及作用機制，對革蘭陽性菌具有良好的抗菌活性，且臨床應用時間短，耐藥率低，為耐藥菌的抗菌治療提供了新的選擇。達托霉素是由玫瑰孢鏈霉菌產生的一種新型環(huán)脂肽抗生素，由13個氨基酸和１個癸酰基側鏈構成，獨特的化學結構決定了其作用機制與其他藥物的不同，細菌耐藥率較低。達托霉素對革蘭陽性菌，特別是耐甲氧西林金黃色普通球菌(MRSA)、耐萬古霉素腸球菌(VRE)和肺炎鏈球菌都具有強大的殺菌作用。臨床上常作為常規(guī)抗生素耐藥的革蘭陽性菌感染治療的一線選擇藥物。20世紀80年代，Lilly公司由玫瑰孢鏈霉菌發(fā)酵液中發(fā)現了達托霉素，是第一個脂肽類抗生素。1997年美國Cubist公司從Lilly公司獲得對達托霉素的研發(fā)、生產和銷售權。2003年9月，由Cubist公司研制的新抗菌藥達托霉素(商品名：Cubicin)獲得美國FDA批準，用于治療G+菌引起的復雜性皮膚及皮膚軟組織感染(cSSSI)。2006年FDA又批準了達托霉素的新適應證，用于治療由金葡球菌引起的心臟感染和菌血癥。2009年CFDA批準達托霉素進口，用于治療金黃色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐藥)導致的伴發(fā)右側感染性心內膜炎的血流感染(菌血癥)2013年CFDA批準了達托霉素新增血流感染和皮膚感染及軟組織感染的適應癥。2016年，我國食品藥品監(jiān)督管理總局批準了華東醫(yī)藥和恒瑞醫(yī)藥生產達托霉素。達托霉素主要作用于革蘭陽性菌細胞膜，在中性pH條件下，達托霉素帶負電荷，其抗菌活性依賴于鈣離子。鈣離子能使達托霉素轉化為活性構象，更具有兩親性，有助于增強離子化的達托霉素與帶負電荷的磷脂相互作用。當達托霉素靠近細菌細胞膜時，其親脂端插入到細胞膜磷脂分子的脂肪酸鏈中，以非共價鍵的形式與細菌細胞膜不可逆地結合。隨后，在鈣離子的作用下，達托霉素寡聚化，在細胞膜上形成“離子通道”樣結構，使細胞內離子外流，細胞膜迅速去極化，RNA、DNA及大分子蛋白質的合成受阻，導致細菌死亡。由于達托霉素是鈣離子濃度依賴型抗生素，在鈣離子缺乏時，其抗菌活性很小或幾乎沒有，當鈣離子的濃度達到1.25mmol/L時，藥物活性達到最大。達托霉素在殺滅細菌的同時并不使細菌溶解，因此炎癥反應相對較輕。達托霉素對葡萄球菌屬(包括耐甲氧西林菌株)，腸球菌屬(包括萬古霉素耐藥菌株)，鏈球菌屬(包括青霉素敏感和耐藥肺炎鏈球菌、A組溶血性鏈球菌、B組鏈球菌和草綠色鏈球菌)，JK棒狀桿菌，艱難梭菌和痤瘡丙酸桿菌等革蘭陽性菌具有良好抗菌活性。需注意達托霉素對革蘭陰性菌無抗菌活性，陰性菌細胞外膜是阻礙達托霉素與細胞膜相互作用的重要因素。達托霉素口服吸收差，靜脈注射4～12mg/(kg.d)，每次給藥時間大于30min時藥動學基本呈線性。達托霉素主要分布在細胞外間隙，不易穿透血腦屏障及胎盤屏障。其表觀分布容積(Vd)約為0.1Ｌ/kg，與血漿蛋白(主要為血清蛋白)可逆性結合，血漿蛋白結合率范圍為90%～93%。達托霉素不被肝藥酶代謝，也不受劑量影響。極少或者不發(fā)生代謝，主要通過腎排泄，78%以原型隨尿液排出，6%隨糞便排出。因此其毒性小也不被代謝阻滯劑或競爭拮抗劑所改變，不存在可預見的代謝性相互作用。腎損傷患者中t1/2延長，嚴重腎損傷或終末期腎病的患者，t1/2延長至2～3倍，需調整劑量。輕至中度肝功能損傷者無須調整劑量。由于肺泡含有復雜的蛋白和脂類化合物構成的表面活性物質，大大降低了達托霉素的療效，因此不推薦其用于肺炎治療。治療氧西林敏感的金黃色葡萄球菌(MSSA)菌血癥可選擇具有抗葡萄球菌活性的β-內酰胺酶類抗菌藥物。在中樞神經系統(tǒng)或肺部等部位沒有遷徙病灶或若β-內酰胺酶類抗菌藥物過敏的情況下，可選擇達托霉素。達托霉素和(去甲)萬古霉素、替考拉寧均可作為耐甲氧西林金黃色普通球菌(MRSA)菌血癥的一線治療。達托霉素治療MRSA菌血癥可作為首選藥物，亦可以作為糖肽類治療失敗的補救治療藥物。達托霉素的推薦劑量為6mg/(kg.d)，療程至少2周。若病情較為復雜，療程可延長為4～6周。皮膚軟組織感染又稱皮膚及皮膚結構感染，是化膿性致病菌侵犯表皮、真皮和皮下組織引起的感染性疾病。臨床治療需要及時合理應用抗菌藥控制感染，如糖肽類抗生素、頭孢菌素、碳青霉烯類、利奈唑胺、達托霉素等。下表為復雜皮膚軟組織感染的常見致病菌和抗菌藥物治療。達托霉素組織穿透性較弱，表觀分布容積較小，總體不良反應輕微，發(fā)生率低，為5％～6.1％，最常見的不良反應包括便秘、注射部位局部反應、惡心、頭痛、腹瀉和嘔吐。除此之外臨床上還有一些情況需注意：1.達托霉素可能導致肌酸激酶升高，甚至出現橫紋肌溶解癥，與給藥間隔時間的縮短密切相關。給藥過程中應密切監(jiān)測肌酸激酶，一旦出現肌酶＞5倍上限且伴有肌痛等肌病癥狀，或出現無癥狀的肌酶升高＞10倍上限，應予以停藥及對癥支持治療。2.長期應用達托霉素可能出現二重感染，尤其可出現嚴重的革蘭陰性菌感染。用藥期間出現腹瀉、感染加重時宜特別注意，反應程度輕者停藥后可緩解，嚴重者則須立即補充電解質或蛋白質等對癥治療。3.達托霉素是轉運體Ｐ糖蛋白(Pgp)的底物，可由Pgp外排至細胞外。與Pgp的抑制劑(紅霉素、克拉霉素、伊曲康唑、利托那韋等等)或誘導劑(利福平、咪達唑侖等)合用時需引起注意。4.HMG-COA還原酶抑制劑和達托霉素合用時可能導致肌病的發(fā)生率增加，因此使用達托霉素時，宜避免使用他汀類藥物。5.已有使用達托霉素治療的患者出現嗜酸性粒細胞肺炎的報道，需引起注意。一經發(fā)現立即停藥，并使用糖皮質激素、氧療等對癥治療。[1]達托霉素臨床應用專家意見編寫專家組,中國研究型醫(yī)院學會感染性疾病循證與轉化專業(yè)委員會.達托霉素臨床應用專家意見[J].中國感染控制雜志,2019,18(11):989-1003.[2]彭希希,王賽賽,付琛,胡昌華,廖國建.新型環(huán)脂肽抗生素達托霉素研究進展[J].藥學學報,2018,53(06):839-844.[3]任曉蕾,張海英,李玉珍.環(huán)脂肽類抗生素達托霉素[J].中國新藥雜志,2009,18(12):1075-1077,1080.[4]注射用達托霉素說明書.2018年版.杭州默沙東制藥有限公司.
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