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    文章作者：張晟婷 趙維蒞

    非霍奇金淋巴瘤（NHL）是一組生物學(xué)行為各異、治療反應(yīng)不同的惡性淋巴細(xì)胞增殖性疾病，主要分為B 細(xì)胞和T/NK細(xì)胞淋巴瘤，其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)。NHL的治療包括化療、放療和靶向治療。

    除腫瘤細(xì)胞本身以外，腫瘤微環(huán)境對(duì)于NHL的發(fā)病與耐藥具有重要意義。因此，人們?cè)絹?lái)越多地關(guān)注腫瘤微環(huán)境與淋巴瘤疾病進(jìn)展的關(guān)系以及針對(duì)腫瘤微環(huán)境的靶向藥物的研發(fā)。我們對(duì)淋巴瘤微環(huán)境與NHL發(fā)病及耐藥的相關(guān)機(jī)制進(jìn)行綜述。

    腫瘤微環(huán)境的組成主要包括單核/巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）、樹突細(xì)胞等。淋巴瘤細(xì)胞能與上述細(xì)胞及其產(chǎn)生的趨化因子和黏附分子相互作用，影響腫瘤的生長(zhǎng)、增殖、遷移及歸巢。

    一、單核/巨噬細(xì)胞

    巨噬細(xì)胞的功能多元化，包括炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答、組織重構(gòu)、形態(tài)發(fā)生等。經(jīng)典M1型是由IL-12 和TNF-α介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，M2型則是IL-4、IL-3 和IL-10 介導(dǎo)的組織重構(gòu)，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、增殖、擴(kuò)散。

    淋巴瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（lymphomaassociatedmacrophage，LAM）屬于M2 型，可釋放調(diào)節(jié)腫瘤生長(zhǎng)、血管生成、侵襲和（或）轉(zhuǎn)移相關(guān)的生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、趨化因子等。

    B細(xì)胞淋巴瘤中的巨噬細(xì)胞可分泌產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-9，促進(jìn)CD25（IL-2Rα受體）陽(yáng)性T細(xì)胞上的sIL-2R從細(xì)胞表面分離，導(dǎo)致血清sIL-2R 升高，與淋巴瘤患者的不良預(yù)后有關(guān)。

    最近的研究發(fā)現(xiàn)，LAM 是濾泡性淋巴瘤（FL）的***預(yù)后因素之一。在FL中LAM過(guò)表達(dá)IL-4，繼而激活STAT6 途徑，保護(hù)腫瘤細(xì)胞免于自發(fā)性的Fas 介導(dǎo)的細(xì)胞死亡。

    FL 巨噬細(xì)胞還能釋放免疫抑制分子IL4I1，抑制T 細(xì)胞的增殖與應(yīng)答，引起局部免疫逃逸。同時(shí)LAM 分泌IFN-γ，通過(guò)上調(diào)STAT1 表達(dá)增加巨噬細(xì)胞的遷移。

    套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）中亦常伴大量巨噬細(xì)胞，高水平巨噬細(xì)胞的患者中腫瘤細(xì)胞有絲分裂和原始淋巴樣細(xì)胞比例更多。LAM 能表達(dá)TNF 家族成員B 細(xì)胞活化因子（BAFF）和增殖誘導(dǎo)配體（APRIL），通過(guò)與相應(yīng)的受體（BAFF-R、BCMA、TACI）結(jié)合給MCL 細(xì)胞提供了生存信號(hào)。

    來(lái)那度胺能抑制LAM，下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C（VEGF-C）的表達(dá)，抑制功能性腫瘤淋巴血管生成。這一免疫調(diào)節(jié)藥物已在復(fù)發(fā)/難治性MCL中顯示了良好的治療反應(yīng)。

    二、T細(xì)胞

    CD4 陽(yáng)性CD25 高表達(dá)**P3 陽(yáng)性的調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（Treg）可抑制腫瘤微環(huán)境中抗腫瘤免疫的應(yīng)答，因此與淋巴瘤不良預(yù)后有關(guān)。由于淋巴瘤常伴有EBV感染，通過(guò)消耗Treg 或阻斷其抑制性的調(diào)控分子來(lái)調(diào)節(jié)Treg 的功能可以作為EBV陽(yáng)性淋巴瘤新的治療策略。

    在FL 中濾泡內(nèi)輔助性T 細(xì)胞（TFH）是在BCL6 調(diào)控下的輔助性T 細(xì)胞。FL 的TFH 過(guò)表達(dá)IL-4、IL-2、IFN-γ。IL-4 與STAT6、ERK依賴的FL 中B細(xì)胞激活有關(guān)。

    IL-2則可激活JAK、STAT5、PI3K 等信號(hào)通路，與腫瘤生長(zhǎng)、擴(kuò)散有關(guān)。同時(shí)，IFN-γ可誘導(dǎo)基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)色氨酸分解代謝酶IDO，抑制T 細(xì)胞增殖與應(yīng)答。因此，TFH 在產(chǎn)生促進(jìn)免疫逃逸、腫瘤生存生長(zhǎng)的免疫抑制的腫瘤微環(huán)境中起著重要作用。

    在MCL 中CD40 的表達(dá)及其對(duì)CD40 配體（CD154）陽(yáng)性T 細(xì)胞的相互作用也可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生存和轉(zhuǎn)移。來(lái)那度胺不僅作用于LAM，還能**細(xì)胞毒性T 細(xì)胞和NK細(xì)胞的活性，促進(jìn)兩者的增殖，增加Fas、CD80、CD86、CD83的表達(dá)，促進(jìn)抗腫瘤B細(xì)胞的效應(yīng)。

    臨床試驗(yàn)證實(shí)，來(lái)那度胺單藥或聯(lián)合利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)/難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）已取得良好的療效。

    此外，F(xiàn)L 的TFH表達(dá)PD-1，運(yùn)用抗PD-1 和PD-L1 拮抗劑單抗可以阻斷腫瘤抑制性的PD-1 信號(hào)途徑，發(fā)揮PD-L1/PD-1 介導(dǎo)的抑制TFH增殖的功能，從而起到抗淋巴瘤的作用。

    三、基質(zhì)細(xì)胞

    基質(zhì)細(xì)胞主要包括成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞、周細(xì)胞和炎性細(xì)胞等。DLBCL 中可檢測(cè)到兩種基質(zhì)細(xì)胞相關(guān)信號(hào)通路的異常，一種與患者較好的預(yù)后有關(guān)，稱為stromal-1 信號(hào)通路；另一種stromal-2 信號(hào)通路提示不良預(yù)后，由VEGF等一系列編碼內(nèi)皮細(xì)胞及血管生成的關(guān)鍵調(diào)控因子組成。

    VEGF 高表達(dá)能促進(jìn)腫瘤血管形成，導(dǎo)致腫瘤微血管密度增加，與DLBCL進(jìn)展及惡性程度成正比［28］。一些具有抗VEGF活性和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）效應(yīng)的藥物可能成為stromal-2 信號(hào)通路的治療靶點(diǎn)。

    在FL 中網(wǎng)狀成纖維細(xì)胞（fibroblastic reticular cell，F(xiàn)RC）可特異性釋放CCL2 趨化因子，募集LAM，發(fā)揮LAM促腫瘤增殖及轉(zhuǎn)移的作用。

    在基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的旁分泌分子中，Hedgehog（Hh）配體、BAFF、IL-15、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）和黏附分子CD106，都可在正常和惡性的生發(fā)中心B細(xì)胞上促進(jìn)抗腫瘤細(xì)胞凋亡的效應(yīng)。

    旁分泌的Hh信號(hào)傳導(dǎo)途徑可通過(guò)上調(diào)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ATP結(jié)合盒（**）G2促進(jìn)基質(zhì)介導(dǎo)的化療耐藥。VLA-4 陽(yáng)性FL 細(xì)胞黏附在CD106 陽(yáng)性基質(zhì)細(xì)胞上能使腫瘤細(xì)胞逃逸利妥昔單抗誘導(dǎo)的凋亡作用。

    此外，MCL 細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞黏附，能觸發(fā)一種c-Myc/MiR-548m 的前饋環(huán)，使得c-Myc 持續(xù)激活和MiR-548m 下調(diào)，進(jìn)而上調(diào)HDAC6，導(dǎo)致基質(zhì)介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和淋巴瘤進(jìn)展。

    已有的體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)均表明，HDAC6選擇性抑制劑單藥或聯(lián)合使用c-Myc抑制劑可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡、消除細(xì)胞黏附介導(dǎo)的耐藥、減少克隆生成，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)［36］，因而HDAC6、c-Myc將成為淋巴瘤研發(fā)新藥的重要靶點(diǎn)。

    四、MSC

    MSC是一類存在于多種組織、具有多向分化潛力的非造血干細(xì)胞的成體干細(xì)胞，具有獨(dú)特的細(xì)胞因子分泌功能，維持著骨髓的微環(huán)境。

    MSC 通過(guò)在MCL細(xì)胞高表達(dá)的G蛋白連接的趨化因子受體（CXCR）4 和5 吸引腫瘤細(xì)胞。VLA-4 整合體（CD49d）與CXCR通過(guò)綁定各自的基質(zhì)配體［血管細(xì)胞黏附分子1（VCAM-1）和纖維連接蛋白（FN）］聯(lián)合作用，這種腫瘤細(xì)胞與輔助細(xì)胞間的“對(duì)話（cross talk）”導(dǎo)致了腫瘤生存及耐藥途徑的激活。

    FL的MSC則高表達(dá)CCL-2 及其配體CCR2，介導(dǎo)單核細(xì)胞募集至腫瘤部位，觸發(fā)其分化成為L(zhǎng)AM，促進(jìn)淋巴瘤生長(zhǎng)。

    五、樹突細(xì)胞

    大部分DLBCL 包含CD1a 陽(yáng)性的未成熟樹突細(xì)胞，后者可募集腫瘤中CD83陽(yáng)性的成熟樹突細(xì)胞，有利于疾病預(yù)后，提示在DLBCL中促進(jìn)腫瘤內(nèi)樹突細(xì)胞成熟和分化可能成為DLBCL治療的靶點(diǎn)。

    還有研究顯示，對(duì)化療反應(yīng)不佳的DLBCL患者采用抗原處理過(guò)的樹突細(xì)胞進(jìn)行接種，可能是一種理想的免疫學(xué)治療方法。

    在FL中，濾泡樹突細(xì)胞（follicular dendritic cell，F(xiàn)DC）可通過(guò)兩種機(jī)制阻滯生發(fā)中心B細(xì)胞的凋亡：其中一種消除生發(fā)中心B細(xì)胞核內(nèi)組織蛋白酶依賴的核酸內(nèi)切酶的活性；

    另一種是通過(guò)維持生發(fā)中心B細(xì)胞內(nèi)高水平的Fas 相關(guān)死亡域（FADD）樣轉(zhuǎn)化酶（FLICE）抑制蛋白（cFLIP），防止FDC 黏附的生發(fā)中心B 細(xì)胞中凋亡酶caspase-8 和caspase-3 的活化。FDC還可上調(diào)MDR1，一種ATP 結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，觸發(fā)FL細(xì)胞多藥耐藥。

    六、CXCR、黏附分子

    淋巴細(xì)胞遷移和歸巢需要CXCR與黏附分子，包括整聯(lián)蛋白、CD44、L-型選擇素等［45］。CXCR5是CXCL13趨化因子的受體，表達(dá)于CD4陽(yáng)性和CD8陽(yáng)性的T細(xì)胞，與后者結(jié)合后參與引導(dǎo)T細(xì)胞的遷移以及B細(xì)胞進(jìn)入次級(jí)淋巴器官的B細(xì)胞區(qū)。

    一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，血清中升高的CXCL13與B細(xì)胞性NHL的發(fā)病危險(xiǎn)度增加密切相關(guān)。在胃黏膜組織相關(guān)性淋巴組織邊緣區(qū)淋巴瘤（MALT）中，腫瘤細(xì)胞通過(guò)CXCR7信號(hào)通路介導(dǎo)向胃黏膜層歸巢，結(jié)內(nèi)DLBCL和其他邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞通過(guò)CXCR4向骨髓歸巢，導(dǎo)致邊緣區(qū)淋巴瘤疾病進(jìn)展及轉(zhuǎn)化至DLBCL。

    DLBCL淋巴瘤細(xì)胞可分泌BCL2及促炎細(xì)胞因子，繼而激活NF-κB，促進(jìn)CCR7 的異常表達(dá)，最終導(dǎo)致DLBCL向中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn)。

    在MCL中CXCR5 高表達(dá)可促進(jìn)惡性B 淋巴細(xì)胞的遷移，導(dǎo)致淋巴瘤的播散，VLA4也呈中-高表達(dá)，能與VCAM-1結(jié)合，介導(dǎo)淋巴細(xì)胞及其他造血細(xì)胞與表皮細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞相黏附，導(dǎo)致細(xì)胞黏附介導(dǎo)的耐藥；LPAM-1 高表達(dá)，與地址素（也稱為MAdCAM-1）結(jié)合，通常與胃腸道受累有關(guān)。

    在靶向治療方面，黏附分子作用下，淋巴瘤細(xì)胞黏附于基質(zhì)細(xì)胞，可免于利妥昔單抗誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。以黏附分子VLA-4 為靶向的藥物那他珠單抗（Natalizumab），能顯著減少B細(xì)胞黏附于FN，從而一定程度上克服細(xì)胞黏附介導(dǎo)的對(duì)利妥昔單抗及細(xì)胞毒性藥物的耐藥。

    腫瘤細(xì)胞表面的CXCR4與基質(zhì)中的CXCL12 相互作用可激活CXCR4，觸發(fā)腫瘤細(xì)胞增殖和促生存信號(hào)通路，導(dǎo)致腫瘤生存和耐藥。

    CXCR4拮抗劑普樂(lè)沙福（Plerixafor）可通過(guò)干擾CXCL12傳遞的促腫瘤生長(zhǎng)信號(hào)（如AKT、ERK、STAT3、PI3K 等）、破壞腫瘤與基質(zhì)相互作用、動(dòng)員能誘導(dǎo)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用的中性粒細(xì)胞，影響腫瘤生長(zhǎng)，并使淋巴瘤細(xì)胞對(duì)抗體（如利妥昔單抗）介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡更敏感，達(dá)到加強(qiáng)抗腫瘤單抗藥物的治療效果。

    以CXCR4為靶向的細(xì)胞穿透性肽拮抗劑可特異性地針對(duì)CXCR4 中i1 環(huán)和i3 環(huán)，消除CXCL12 介導(dǎo)的淋巴瘤細(xì)胞遷移和趨化；同時(shí)阻斷CXCL12/CXCR4-G介導(dǎo)的MAPK（ERK）信號(hào)通路下游的激活及鈣離子流。

    雖然這種肽單獨(dú)使用只有很弱的抗淋巴瘤細(xì)胞毒性作用，但可增強(qiáng)利妥昔單抗介導(dǎo)的細(xì)胞死亡，逆轉(zhuǎn)細(xì)胞黏附介導(dǎo)的藥物耐受。

    總之，隨著對(duì)淋巴瘤微環(huán)境異常的不斷認(rèn)識(shí)，靶向微環(huán)境的新策略和新藥物將在淋巴瘤的治療中發(fā)揮越來(lái)越關(guān)鍵的作用。