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乳腺癌靶向新輔助治療時(shí)機(jī)選擇研究背景
應(yīng)用包含曲妥珠單抗的新輔助化療方案治療HER2陽(yáng)性的乳腺癌患者,能夠使30–65%的患者達(dá)到病理完全緩解。我們研究了蒽環(huán)類和紫杉類新輔助化療方案中曲妥珠單抗應(yīng)用時(shí)機(jī)的選擇。研究結(jié)果近期發(fā)表于《柳葉刀腫瘤學(xué)》雜志上,
乳腺癌靶向新輔助治療時(shí)機(jī)選擇要點(diǎn):
Z1041研究旨在探索HER2陽(yáng)性的乳腺癌患者的HER2靶向聯(lián)合新輔助化療的最佳劑量和治療時(shí)機(jī)。在這項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)中,患者的病理完全緩解率在聯(lián)合組(紫杉醇和曲妥單抗治療方案后給予FEC聯(lián)合曲妥單抗)并沒(méi)有比序貫組(應(yīng)用FEC方案再應(yīng)用紫杉醇和曲妥單抗)有所提高,并且會(huì)增加心臟射血分?jǐn)?shù)下降這一并發(fā)癥的發(fā)生率。
試驗(yàn)結(jié)果表明,即使是在新輔助化療中,也應(yīng)避免HER2靶向治療藥物和蒽環(huán)類藥物的聯(lián)用。
乳腺癌靶向新輔助治療時(shí)機(jī)選擇 研究具體內(nèi)容:
患者和方法
我們?cè)诿绹?guó)和波多黎各的36個(gè)臨床中心進(jìn)行了隨機(jī)試驗(yàn)。我們將可手術(shù)切除的HER2陽(yáng)性的乳腺浸潤(rùn)性癌患者按年齡、腫瘤大小和激素受體類型分層,然后按1:1的比例隨機(jī)分配到兩組中?;颊吆脱芯空撸ǔ诵呐K安全監(jiān)察小組成員外)都不清楚治療分組的情況。
患者們被隨機(jī)分配到序貫治療組和聯(lián)合治療組中,序貫治療組應(yīng)用氟尿嘧啶500 mg/m2、表柔比星75mg/m2、環(huán)磷酰胺500 mg/m2 (FEC-75),d1,21天一周期,連續(xù)治療4個(gè)周期,然后應(yīng)用紫杉醇80mg/m2、曲妥珠單抗2mg/kg(首劑4 mg/kg負(fù)荷劑量)周療治療,連續(xù)治療12周;聯(lián)合治療組應(yīng)用紫杉醇和曲妥單抗周療,連續(xù)治療12周,然后應(yīng)用FEC-75治療(21天一周期,連續(xù)治療4個(gè)周期),最后應(yīng)用曲妥珠單抗周療,劑量與前一組相同。在完成新輔助化療后的六周內(nèi)進(jìn)行手術(shù),同時(shí)對(duì)腋窩淋巴結(jié)情況進(jìn)行評(píng)估。主要觀察終點(diǎn)是治療人群中病理完全緩解患者的百分比。
治療結(jié)果
從2007年9月15日至2011年12月15日,有282位患者被納入研究(140位被分配到序貫治療組,142位患者被分配到聯(lián)合治療組)。序貫治療組中有2位患者在治療前退出試驗(yàn)研究。
序貫治療組的138位患者中有78位(56.5% 95% CI 47.8-64.9)達(dá)到病理完全緩解,聯(lián)合治療組的142位患者中有77位(54.2% 95% CI 45.7-62.6)達(dá)到病理完全緩解(相差2.3%,95% CI 9.3-13.9)。
沒(méi)有治療相關(guān)性死亡的情況出現(xiàn)。最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少癥(序貫治療組中的發(fā)生率為35/138[25.3%],聯(lián)合治療組中的發(fā)生率為45/142[31.7%])和乏力(序貫治療組中的發(fā)生率為6/138[4.3%],聯(lián)合治療組中的發(fā)生率為12/142[8.5%])。
截止到12周,序貫治療組中左心室射血分?jǐn)?shù)降到正常范圍以下的發(fā)生率為1/130(0.8%),聯(lián)合治療組中左心室射血分?jǐn)?shù)降到正常范圍以下的發(fā)生率為4/137(2.9%)。截止到24周,序貫治療組中左心室射血分?jǐn)?shù)降到正常范圍以下的發(fā)生率為9/126(7.1%),聯(lián)合治療組中左心室射血分?jǐn)?shù)降到正常范圍以下的發(fā)生率為6/130(4.6%)。
乳腺癌靶向新輔助治療時(shí)機(jī)選擇研究結(jié)論
曲妥珠單抗和蒽環(huán)類聯(lián)合治療并無(wú)更多療效,不推薦使用。
專家點(diǎn)評(píng):
研究結(jié)果公布之后,來(lái)自美國(guó)田納西州West Clinic 醫(yī)學(xué)主任的Lee S. Schwartzberg教授針對(duì)該項(xiàng)研究發(fā)表了自己的看法。
最近,隨著帕妥珠單抗與曲妥珠單抗、化療聯(lián)用方案審批的通過(guò),HER2-陽(yáng)性乳腺癌患者的最佳新輔助化療方案的制定進(jìn)程進(jìn)行的更加迅速。
曲妥珠單抗和蒽環(huán)類藥物的聯(lián)合應(yīng)用問(wèn)題一直存在爭(zhēng)議,已知原始MD Anderson試驗(yàn)中同時(shí)應(yīng)用HER2抗體和紫杉類與蒽環(huán)類,明顯提高了病理完全緩解率。這也就引起了由Buzdar領(lǐng)導(dǎo)的本項(xiàng)試驗(yàn)的開(kāi)展:將患者隨機(jī)分配到兩組,一組先接受紫杉醇與曲妥珠單抗周療治療,然后應(yīng)用FEC 75和曲妥單抗聯(lián)合治療;另一組接受FEC75治療后序貫紫杉醇與曲妥珠單抗治療。評(píng)估兩組中患者的療效和心臟安全性。
HER2靶向聯(lián)合FEC治療并不能提高患者的病理完全緩解率,兩組中病理完全緩解率均為50%多。起初,聯(lián)合治療組的心功能障礙的發(fā)生率稍高一點(diǎn)。
該試驗(yàn)引發(fā)的幾個(gè)問(wèn)題:
首先,似乎延長(zhǎng)抗HER2治療時(shí)間對(duì)實(shí)現(xiàn)病理完全緩解并無(wú)必要,至少在經(jīng)過(guò)蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的方案治療后是這樣的。這與帕妥珠單抗和曲妥單抗聯(lián)用有關(guān)。
第二,如果病理完全緩解是一個(gè)有效的評(píng)價(jià)指標(biāo),那么單純延長(zhǎng)HER2抗體治療的時(shí)間(比如應(yīng)用靶向治療1年)真的可以提高這些患者的遠(yuǎn)期療效嗎?還是只會(huì)增加心臟毒性作用?
第三,不應(yīng)用蒽環(huán)類藥物是否能取得相同的療效而使得心臟毒性更小呢?
為根治HER2陽(yáng)性的乳腺癌而進(jìn)行的下一期臨床試驗(yàn)中還有很多其他值得我們?nèi)ヌ剿鞯膯?wèn)題。
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