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AASLD2013:ETV與TDF聯(lián)合可攻克多藥耐藥CHB

2013-11-29 08:51 閱讀:2496 來源:醫(yī)脈通 責(zé)任編輯:李思杰
[導(dǎo)讀] 恩替卡韋(ETV)及替諾福韋(TDF)具有抗病毒作用強、高耐藥基因屏障等特點,二者單藥或聯(lián)合抗病毒治療已成為當(dāng)前研究熱點。2013年美國肝病研究學(xué)會(AASLD)年會上,學(xué)者們對當(dāng)前恩替卡韋和替諾福韋抗病毒治療的最新進(jìn)展進(jìn)行了報告。 乙型肝炎病毒(HBV)感

    恩替卡韋(ETV)及替諾福韋(TDF)具有抗病毒作用強、高耐藥基因屏障等特點,二者單藥或聯(lián)合抗病毒治療已成為當(dāng)前研究熱點。2013年美國肝病研究學(xué)會(AASLD)年會上,學(xué)者們對當(dāng)前恩替卡韋和替諾福韋抗病毒治療的最新進(jìn)展進(jìn)行了報告。
 


    乙型肝炎病毒(HBV)感染是全世界范圍內(nèi)慢性肝病的主要原因之一,而抗病毒是(CHB)的關(guān)鍵。目前抑制病毒**的藥物主要有干擾素(IFN)和核苷 (酸)類似物(NA),其中IFN能使部分CHB患者的病情得到長期緩解,但不良反應(yīng)也限制其應(yīng)用;NA具有抑制病毒DNA聚合酶的作用,終止DNA鏈的 延長和合成,從而達(dá)到抑制病毒**的作用。

    恩替卡韋在CHB初治患者中的長期療效及安全性

    根據(jù)目前的研究,已證實恩替卡韋在CHB初治患者中的短期療效和安全性較佳,但長期療效和安全性尚未得到證實。2013年AASLD年會上報告了一項關(guān)于恩替卡韋在CHB初治患者的長期療效和安全性的研究。

    里德魯?;簦≧idruejo)等的研究納入169名HBeAg陽性和陰性的CHB初治患者,61%的患者為HBeAg陽性患者,23%的患者合并肝硬化(11例患者恩替卡韋治療前合并失代償期肝硬化),乙型肝炎病毒DNA平均水平為(6.88±1.74)log10IU/ml,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)平均水平為(139±231)IU/ml。在連續(xù)接受6個月以上[療程為(183±81)周]的恩替卡韋治療后,評估乙型肝炎病毒DNA清除率、HBeAg/抗-HBe及HBsAg/抗-HBs血清轉(zhuǎn)換率。并評估基線期與治療期間的血清學(xué)和病毒學(xué)應(yīng)答預(yù)測因素。同時記錄不良事件。治療適應(yīng)癥、療程和監(jiān)測指標(biāo)依據(jù)國內(nèi)和國際指南定義。

    結(jié)果顯示,治療后有156例(92%)患者未檢出乙型肝炎病毒DNA。在HBeAg陽性的患者中,92例(88%)患者未檢出乙型肝炎病毒DNA;在第96周、第144周、第192周和第240周,對治療的應(yīng)答率分別為83%、85%、89%和100%。在HBeAg陰性的患者中,64例(98%)患者未檢出乙型肝炎病毒DNA;在第96周、第144周和第192周,對治療的應(yīng)答率分別為91%、95%和100%。

    在治療(70±42)周后,74例(71%)患者HBeAg轉(zhuǎn)陰,71例(68%)患者抗-HBe轉(zhuǎn)陽;治療96±46周后,23例(14%)患者HBsAg轉(zhuǎn)陰,22例(13%)患者抗-HBs轉(zhuǎn)陽。23例(14%)患者的HBsAg完全消失(其中19例HBeAg陽性,4例HBeAg陰性,P=0.025),22例(13%)患者出現(xiàn)抗-HBs。

    在研究結(jié)束時,35例(20%)患者中止治療,其中33例患者HBeAg陽性(16例抗-HBs陽性),2例HBeAg陰性;其中9例(26%)患者在(51±34)周治療后出現(xiàn)病毒學(xué)復(fù)發(fā)。期間無患者出現(xiàn)原發(fā)性無應(yīng)答。1例患者出現(xiàn)突破相關(guān)的耐藥變異株(189M、202G、204V)。2例患者發(fā)生肝細(xì)胞癌(HCC),3例患者接受肝移植,3例患者因肝臟相關(guān)事件死亡。研究期間未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。

    從研究中發(fā)現(xiàn),在臨床實踐中HBeAg陽性和陰性CHB初治患者接受長期的恩替卡韋治療后,表現(xiàn)出高病毒學(xué)應(yīng)答率和良好的安全性。

    替諾福韋治療CHB的療效、安全及耐受性
 


    近年研究發(fā)現(xiàn),初治患者經(jīng)過5年的替諾福韋治療可達(dá)到持續(xù)病毒學(xué)抑制且未出現(xiàn)耐藥,其中肝硬化患者中有96%出現(xiàn)肝纖維化停止或逆轉(zhuǎn),74%出現(xiàn)肝硬化逆轉(zhuǎn)。

    馬賽蘭(Marcellin)等報道了兩項采用替諾福韋抗病毒治療7年的研究。研究納入641例CHB患者,并接受了初始隨機(jī)分組和治療,其中585例(93%)患者在第1年進(jìn)入了替諾福韋延長期,且在第7年時仍有437例(68%)患者在研究中。同時,每3個月對患者進(jìn)行安全性和有效性評估,并每年進(jìn)行耐藥性監(jiān)測。從第4年開始,兩項研究都增加了每年1次的骨礦物質(zhì)密度(BMD)評估。

    結(jié)果顯示,在7年評估期中,患者對替諾福韋耐受性良好,第7年時的有效性結(jié)果見表。研究期間,因不良事件而停止替諾福韋治療的患者比例<2.5%,確認(rèn)發(fā)生腎臟不良事件的患者比例≤1.7%(血清肌酐與基線值相比升高≥0.5mg/dl或磷酸鹽<2mg/dl或內(nèi)生肌酐清除率<50ml/min),在3年評估期中,BMD評估(腰椎和髖部T值評分)保持穩(wěn)定,7年期間未檢測到替諾福韋耐藥。

    恩替卡韋與替諾福韋聯(lián)合治療NA初始治療失敗的CHB患者的有效性及安全性

    在NA抗乙型肝炎病毒治療中,當(dāng)檢出基因型耐藥或證實出現(xiàn)病毒學(xué)突破時,應(yīng)立刻予以挽救治療,選擇加用無交叉耐藥的抗病毒藥,將多藥耐藥的風(fēng)險降到最低。恩替卡韋與替諾福韋二者存在不同的耐藥位點,故不存在交叉耐藥。如聯(lián)合使用恩替卡韋與替諾福韋,則可比單用一種藥物取得更好的抗病毒功效。在年會上,雅布考試基(Jablkowski)等的一項研究評估了恩替卡韋與替諾福韋聯(lián)合治療NA初始治療失敗的CHB患者的有效性及安全性。

    該研究納入92名患者,采用開放式、多中心的單組實驗?;颊叻枚魈婵f1mg+替諾福韋300mg,每日1次,療程兩年,治療過程中半年隨訪1次。臨床結(jié)局終點為48周的病毒學(xué)應(yīng)答(乙型肝炎病毒DNA<50IU/ml,Cobas高精度乙型肝炎病毒DNA檢測),次要終點為HBeAg及HBsAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換及治療過程出現(xiàn)耐藥性突變。同時觀察治療過程中出現(xiàn)的常見及嚴(yán)重不良事件。

    結(jié)果顯示,48周時,85%(17/22)拉米夫定(LAM)治療失敗的患者、77%(37/48)恩替卡韋治療失敗的患者及55%(6/11)替諾福韋治療失敗的患者均達(dá)到乙型肝炎病毒DNA<50IU/ml,且未出現(xiàn)不良事件。29%的患者至少出現(xiàn)了一種不良事件,疑與治療有關(guān)。其中,疲勞及惡心最為多見(分別為10%及9%)。3%的患者出現(xiàn)了5種嚴(yán)重不良事件,研究發(fā)現(xiàn)均與治療無關(guān)。

    研究發(fā)現(xiàn),有3/4NA初始治療失敗的CHB患者接受恩替卡韋與替諾福韋聯(lián)合治療48周后,其病毒學(xué)應(yīng)答良好,且未見不良事件。這表明患者對二種藥物的耐受性良好。該研究仍在進(jìn)行中,有待進(jìn)一步分析。

    在我科一項恩替卡韋與替諾福韋聯(lián)合治療NA初始治療失敗的CHB患者研究中,13例NA初始治療失敗的CHB患者接受恩替卡韋與替諾福韋聯(lián)合治療后,其療效、安全及耐受性良好,目前該研究仍在進(jìn)行中。

    綜上所述,以上研究均顯示恩替卡韋和替諾福韋均具有強效、低耐藥及不良反應(yīng)少等特點,顯示出了較好的安全性及療效;而對于NA初始治療失敗的CHB患者,恩替卡韋與替諾福韋聯(lián)合治療也顯示出強效、低耐藥的特點,其安全性及耐受性較好。恩替卡韋與替諾福韋的強強聯(lián)合,為多藥耐藥患者的藥物選擇進(jìn)一步提供了研究證據(jù)。


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