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    恩替卡韋（ETV）及替諾福韋（TDF）具有抗病毒作用強、高耐藥基因屏障等特點，二者單藥或聯(lián)合抗病毒治療已成為當前研究熱點。2013年美國肝病研究學會（AASLD）年會上，學者們對當前恩替卡韋和替諾福韋抗病毒治療的最新進展進行了報告。
 

    乙型肝炎病毒（HBV）感染是全世界范圍內(nèi)慢性肝病的主要原因之一，而抗病毒是（CHB）的關鍵。目前抑制病毒**的藥物主要有干擾素（IFN）和核苷 （酸）類似物（NA），其中IFN能使部分CHB患者的病情得到長期緩解，但不良反應也限制其應用；NA具有抑制病毒DNA聚合酶的作用，終止DNA鏈的 延長和合成，從而達到抑制病毒**的作用。

    恩替卡韋在CHB初治患者中的長期療效及安全性

    根據(jù)目前的研究，已證實恩替卡韋在CHB初治患者中的短期療效和安全性較佳，但長期療效和安全性尚未得到證實。2013年AASLD年會上報告了一項關于恩替卡韋在CHB初治患者的長期療效和安全性的研究。

    里德魯?；簦≧idruejo）等的研究納入169名HBeAg陽性和陰性的CHB初治患者，61%的患者為HBeAg陽性患者，23%的患者合并肝硬化（11例患者恩替卡韋治療前合并失代償期肝硬化），乙型肝炎病毒DNA平均水平為（6.88±1.74）log10IU/ml，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）平均水平為（139±231）IU/ml。在連續(xù)接受6個月以上[療程為（183±81）周]的恩替卡韋治療后，評估乙型肝炎病毒DNA清除率、HBeAg/抗-HBe及HBsAg/抗-HBs血清轉(zhuǎn)換率。并評估基線期與治療期間的血清學和病毒學應答預測因素。同時記錄不良事件。治療適應癥、療程和監(jiān)測指標依據(jù)國內(nèi)和國際指南定義。

    結(jié)果顯示，治療后有156例（92%）患者未檢出乙型肝炎病毒DNA。在HBeAg陽性的患者中，92例（88%）患者未檢出乙型肝炎病毒DNA；在第96周、第144周、第192周和第240周，對治療的應答率分別為83%、85%、89%和100%。在HBeAg陰性的患者中，64例（98%）患者未檢出乙型肝炎病毒DNA；在第96周、第144周和第192周，對治療的應答率分別為91%、95%和100%。

    在治療（70±42）周后，74例（71%）患者HBeAg轉(zhuǎn)陰，71例（68%）患者抗-HBe轉(zhuǎn)陽；治療96±46周后，23例（14%）患者HBsAg轉(zhuǎn)陰，22例（13%）患者抗-HBs轉(zhuǎn)陽。23例（14%）患者的HBsAg完全消失（其中19例HBeAg陽性，4例HBeAg陰性，P=0.025），22例（13%）患者出現(xiàn)抗-HBs。

    在研究結(jié)束時，35例（20%）患者中止治療，其中33例患者HBeAg陽性（16例抗-HBs陽性），2例HBeAg陰性；其中9例（26%）患者在（51±34）周治療后出現(xiàn)病毒學復發(fā)。期間無患者出現(xiàn)原發(fā)性無應答。1例患者出現(xiàn)突破相關的耐藥變異株（189M、202G、204V）。2例患者發(fā)生肝細胞癌（HCC），3例患者接受肝移植，3例患者因肝臟相關事件死亡。研究期間未出現(xiàn)嚴重不良事件。

    從研究中發(fā)現(xiàn)，在臨床實踐中HBeAg陽性和陰性CHB初治患者接受長期的恩替卡韋治療后，表現(xiàn)出高病毒學應答率和良好的安全性。

    替諾福韋治療CHB的療效、安全及耐受性
 

    近年研究發(fā)現(xiàn)，初治患者經(jīng)過5年的替諾福韋治療可達到持續(xù)病毒學抑制且未出現(xiàn)耐藥，其中肝硬化患者中有96%出現(xiàn)肝纖維化停止或逆轉(zhuǎn)，74%出現(xiàn)肝硬化逆轉(zhuǎn)。

    馬賽蘭（Marcellin）等報道了兩項采用替諾福韋抗病毒治療7年的研究。研究納入641例CHB患者，并接受了初始隨機分組和治療，其中585例（93%）患者在第1年進入了替諾福韋延長期，且在第7年時仍有437例（68%）患者在研究中。同時，每3個月對患者進行安全性和有效性評估，并每年進行耐藥性監(jiān)測。從第4年開始，兩項研究都增加了每年1次的骨礦物質(zhì)密度（BMD）評估。

    結(jié)果顯示，在7年評估期中，患者對替諾福韋耐受性良好，第7年時的有效性結(jié)果見表。研究期間，因不良事件而停止替諾福韋治療的患者比例<2.5%，確認發(fā)生腎臟不良事件的患者比例≤1.7%（血清肌酐與基線值相比升高≥0.5mg/dl或磷酸鹽<2mg/dl或內(nèi)生肌酐清除率<50ml/min），在3年評估期中，BMD評估（腰椎和髖部T值評分）保持穩(wěn)定，7年期間未檢測到替諾福韋耐藥。

    恩替卡韋與替諾福韋聯(lián)合治療NA初始治療失敗的CHB患者的有效性及安全性

    在NA抗乙型肝炎病毒治療中，當檢出基因型耐藥或證實出現(xiàn)病毒學突破時，應立刻予以挽救治療，選擇加用無交叉耐藥的抗病毒藥，將多藥耐藥的風險降到最低。恩替卡韋與替諾福韋二者存在不同的耐藥位點，故不存在交叉耐藥。如聯(lián)合使用恩替卡韋與替諾福韋，則可比單用一種藥物取得更好的抗病毒功效。在年會上，雅布考試基（Jablkowski）等的一項研究評估了恩替卡韋與替諾福韋聯(lián)合治療NA初始治療失敗的CHB患者的有效性及安全性。

    該研究納入92名患者，采用開放式、多中心的單組實驗。患者服用恩替卡韋1mg+替諾福韋300mg，每日1次，療程兩年，治療過程中半年隨訪1次。臨床結(jié)局終點為48周的病毒學應答（乙型肝炎病毒DNA＜50IU/ml，Cobas高精度乙型肝炎病毒DNA檢測），次要終點為HBeAg及HBsAg的血清學轉(zhuǎn)換及治療過程出現(xiàn)耐藥性突變。同時觀察治療過程中出現(xiàn)的常見及嚴重不良事件。

    結(jié)果顯示，48周時，85%（17/22）拉米夫定（LAM）治療失敗的患者、77%（37/48）恩替卡韋治療失敗的患者及55%（6/11）替諾福韋治療失敗的患者均達到乙型肝炎病毒DNA＜50IU/ml，且未出現(xiàn)不良事件。29%的患者至少出現(xiàn)了一種不良事件，疑與治療有關。其中，疲勞及惡心最為多見（分別為10%及9%）。3%的患者出現(xiàn)了5種嚴重不良事件，研究發(fā)現(xiàn)均與治療無關。

    研究發(fā)現(xiàn)，有3/4NA初始治療失敗的CHB患者接受恩替卡韋與替諾福韋聯(lián)合治療48周后，其病毒學應答良好，且未見不良事件。這表明患者對二種藥物的耐受性良好。該研究仍在進行中，有待進一步分析。

    在我科一項恩替卡韋與替諾福韋聯(lián)合治療NA初始治療失敗的CHB患者研究中，13例NA初始治療失敗的CHB患者接受恩替卡韋與替諾福韋聯(lián)合治療后，其療效、安全及耐受性良好，目前該研究仍在進行中。

    綜上所述，以上研究均顯示恩替卡韋和替諾福韋均具有強效、低耐藥及不良反應少等特點，顯示出了較好的安全性及療效；而對于NA初始治療失敗的CHB患者，恩替卡韋與替諾福韋聯(lián)合治療也顯示出強效、低耐藥的特點，其安全性及耐受性較好。恩替卡韋與替諾福韋的強強聯(lián)合，為多藥耐藥患者的藥物選擇進一步提供了研究證據(jù)。