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    來自波士頓兒童醫(yī)院的科學(xué)家們報道發(fā)現(xiàn)，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌引起的侵入性皮膚感染及其他的嚴(yán)重疼痛性感染所造成的疼痛，似乎并非如從前認為的那樣是由于身體免疫反應(yīng)所導(dǎo)致，而是由這些侵入細菌自身誘導(dǎo)產(chǎn)生。并且，他們的研究證實一旦痛覺神經(jīng)元“感知”這些細菌，它們會抑制免疫系統(tǒng)，有可能幫助增強了細菌的毒力。

    這項在小鼠模型中完成，在線發(fā)表在8月21日的《自然》（Nature）雜志上的新研究，有可能改變醫(yī)生們思考如腦膜炎、壞死性筋膜炎、泌尿道感染、齲齒和腸道感染等各種侵入性、疼痛性感染的方式。
 

    “如果我們能夠阻斷感染組織的疼痛，并且能阻止痛覺神經(jīng)對免疫系統(tǒng)的所作所為，可能有助于我們更好地治療細菌感染，”研究的第一作者、波士頓兒童F.M. Kirby神經(jīng)生物學(xué)項目部Clifford Woolf博士實驗室神經(jīng)免疫學(xué)家Isaac Chiu說。

    在啟動這項研究之前，Chiu和共同作者Christian A. Von Hehn博士曾將感覺神經(jīng)元與免疫細胞放在一個培養(yǎng)皿中培養(yǎng)，觀察感染過程中它們?nèi)绾蜗嗷プ饔谩?ldquo;令人驚訝地是，神經(jīng)元立刻對細菌做出了反應(yīng)，”Chiu說。

    這激勵了他們轉(zhuǎn)向研究活體皮膚感染模型，與波士頓兒童醫(yī)院細胞和分子醫(yī)學(xué)項目部Michael Carroll博士實驗室的研究生Balthasar Heesters密切合作，第一次利用他們的知識來研究疼痛。

    “發(fā)現(xiàn)痛覺神經(jīng)元一旦受到細菌激活便會抑制免疫系統(tǒng)，同樣出乎我們的意料之外。我當(dāng)時想它們應(yīng)該是做相反的事情，”Chiu說。

    為什么激活的痛覺神經(jīng)元會試圖去削弱對感染的免疫反應(yīng)？Chiu猜測，神經(jīng)元正在致力保護組織免受炎癥免疫反應(yīng)造成的進一步傷害--細菌可能利用了一種保護性機制來讓它們獲利。

    在這項研究中，Chiu和同事們檢測了葡萄球菌皮膚感染小鼠的疼痛、組織腫脹、小鼠體內(nèi)的免疫細胞及活菌數(shù)量。他們發(fā)現(xiàn)疼痛水平與活菌數(shù)量密切相關(guān)，并在組織腫脹達到最大之前到達高峰，疼痛的原因在于細菌，而不是局部的炎癥反應(yīng)。研究小組還證實了細菌、痛覺神經(jīng)元與免疫系統(tǒng)關(guān)鍵細胞之間的溝通。

    細菌“與神經(jīng)元對話”

    研究表明，金黃色葡萄球菌分泌了兩種化合物與感覺神經(jīng)元溝通，誘導(dǎo)疼痛：

    N-甲?；模∟-formyl peptides）：研究小組證實，痛覺神經(jīng)元攜帶著檢測這些肽的受體：FPR1受體。當(dāng)小鼠不能生成這些受體時，它們的疼痛反應(yīng)減輕。

    成孔毒素（Pore-forming toxin）：其他毒力細菌也分泌這些蛋白質(zhì)，它們?？扛杏X神經(jīng)末梢，在細胞膜上形成大孔讓離子進入到細胞中，觸發(fā)神經(jīng)發(fā)出疼痛信息。成孔毒素被稱作為α毒素，已知可以幫助金黃色葡萄球菌傳播至皮膚和肺。

    這些研究結(jié)果表明，通過阻斷FPR1受體，阻斷感覺神經(jīng)元上的α毒素 （ADAM10） 受體，或是通過這些孔傳遞藥物，有可能成為阻斷疼痛信號的新方法。Chiu說，這些方法還有可能阻止神經(jīng)元抑制免疫反應(yīng)，但這還有待證實。

    抑制免疫系統(tǒng)

    進一步的小鼠實驗表明，在局部感染位點感覺神經(jīng)元以兩種方式抑制了免疫反應(yīng)，有可能使得細菌得以繁殖：

    天然免疫：激活的痛覺神經(jīng)元減少了感染第一重要救援者：中性白細胞和單核細胞的流入。當(dāng)在小鼠體內(nèi)通過遺傳技術(shù)除去這些神經(jīng)元時，免疫細胞的數(shù)量增多。研究小組進一步證實，神經(jīng)元是通過一些肽分子與免疫細胞對話的。例如，一種叫做CGRP的分子阻止了巨噬細胞生成TNF-α，這一重要的信號可以召集免疫防御對抗細菌。

    引流淋巴結(jié)：通常情況下，入侵細菌的抗原會從感染位點引流到淋巴結(jié)，在那里T細胞和B細胞聚集，產(chǎn)生身體第二波免疫反應(yīng)。研究小組證實，激活的痛覺神經(jīng)元減少了T細胞和B細胞遷移到淋巴結(jié)。在除去痛覺神經(jīng)元的感染小鼠體內(nèi)，淋巴結(jié)中有更多的T細胞和B細胞。

    研究人員計劃進一步研究疼痛-細菌-免疫系統(tǒng)之間的關(guān)系，探討能阻斷毒力細菌感染引起的疼痛，并可能對抗免疫抑制的治療。

    Chiu 總結(jié)說：“我們發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)的主要部分并非是感染過程中疼痛的必要條件，而細菌自身才是許多疼痛的根源。在感染過程中治療疼痛，我們或許需要考慮如何阻斷致病元件本身，而不僅僅是免疫/炎癥信號通路。我們還發(fā)現(xiàn)激活后的感覺神經(jīng)元調(diào)解了免疫系統(tǒng)。盡管我們還沒有證實，這表明了毒力菌株能夠引起疼痛，使得它們可以利用神經(jīng)元來抑制免疫，或許給予了它們一種優(yōu)勢。”