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    目前除了藥物治療外，冠狀動脈介入（PCI）已經(jīng)成為冠心病患者治療的重要措施，其在緩解患者心絞痛癥狀、提高生活質量及遠期預后等方面具有重要的意義，但介入治療也存在一定的局限性，如術后血栓形成、急性血管閉塞、支架術后再狹窄等，常導致病人死亡或心肌梗死，帶來嚴重的臨床后果，其中血小板活性在其病理過程中起了重要作用。本文重點介紹血小板活性在冠狀動脈介入治療中的作用。

    1.動脈損傷與血小板激活

    動脈粥樣硬化斑塊自發(fā)性或醫(yī)源性（如PCI術）破裂過程中，內(nèi)皮屏障功能破壞，暴露內(nèi)皮下動脈粥樣硬化物質、結締組織及基質蛋白〔如膠原、血管性血友病因子（vWF）因子〕等，血循環(huán)中的血小板經(jīng)特異性受體〔如糖蛋白（GP）Ⅵ、GPⅠa/Ⅱa、GPⅠb-Ⅸ等〕黏附到膠原和vWF因子上，然后被激活；激活的血小板脫顆粒，釋放一些激動劑、趨化因子、凝血因子及縮血管因子等，從而促進血小板聚集、凝血酶形成及血管痙攣等。血小板激活后，a-顆粒成分（CD40L、CD62p、GPⅡb/Ⅲa受體）表達在血小板膜表面，刺激細胞因子的釋放及組織因子的表達。二磷酸腺苷（ADP）及血栓素A2（TXA2）分別與血小板膜受體P2Y12、血栓烷受體等結合促進GPⅡb/Ⅲa受體激活，隨后膠原及vWF因子等綁定到激活的GPⅡb/Ⅲa受體上，導致血小板不可逆聚集及斑塊形成。盡管給予阿司匹林及肝素等治療，但冠狀動脈球囊擴張或支架置入仍激活了凝血級聯(lián)反應，導致血栓形成并沉積于血管壁損傷部位。因此，PCI術中或術后應給予充分抗血小板治療，以阻止血栓形成，抑制促凝活性及炎癥反應。

    2.術前血小板活性在PCI術中的作用

    基線血小板活性與PCI術中不良心血管事件密切相關。研究表明，術前血小板活性高的病人在PCI圍術期具有更高的缺血并發(fā)癥發(fā)生，如心肌梗死、急診血運重建及支架內(nèi)血栓形成。臨床試驗報道，急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）病人給予直接PCI術，術前血小板活性高的病人組多存在微血管灌注不良，且在以后的隨訪中心血管事件明顯增加。而且，基線血小板活性高的病人組對標準劑量的抗血小板藥物反應不一，大多有更高的術后殘余血小板活性。急性冠脈綜合征及糖尿病均為PCI術后支架內(nèi)血栓形成的高危因素，有試驗顯示，不穩(wěn)定的急性冠脈綜合征病人血小板表面CD62p、GPⅡb/Ⅲa等表達增加，同時對標準劑量的替羅非班及氯吡格雷反應低下；而糖尿病病人多有血小板大小及功能異常，對氯吡格雷也存在相似的抵抗反應。另外，基線血小板活性也與支架術后再狹窄具有相關性。

    3.術中血小板抑制在PCI術中的作用

    許多隨機對照臨床試驗評價了各種血小板抑制劑的作用，一致認為圍術期血小板抑制程度與臨床終點事件的發(fā)生率呈負相關。硫代蘋果酸金鈉（GOLD）試驗表明血小板抑制程度越高，臨床獲益越多，GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑干預10min后血小板抑制>95%或者8h后>70%的病人嚴重不良心血管事件（MACE）的發(fā)生率最低。有關GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑的試驗中，體外血小板抑制程度較低的臨床試驗（如IMPACT-Ⅱ試驗、RESTORE試驗）都表明臨床獲益偏低，30d時死亡及非致死性心肌梗死的復合終點發(fā)生率較高。歐洲/澳大利亞缺血腦卒中預防（ESPRIT）試驗應用依替巴肽獲得更高的血小板抑制，觀察到不良缺血事件的發(fā)生明顯減少。TARGET試驗將病人隨機分配到阿昔單抗組及替羅非班組，30d時阿昔單抗組觀察到死亡、心肌梗死及急診靶血管重建的發(fā)生率明顯減少（6.0%vs7.6%,P=0.038）。進一步分析顯示，阿昔單抗組的臨床益處要歸功于血小板獲得更大水平的抑制，當然也不排除阿昔單抗獨立于GPⅡb/Ⅲa受體抑制以外的作用。

    有研究支持GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑在PCI術中的應用，以便獲得更高水平的血小板抑制，從而減少臨床不良事件的發(fā)生。由于血小板激活是一個復雜的過程，涉及到多條通路，同時阻斷多個血小板受體〔如環(huán)氧化酶（COX-1）、P2Y12及GPⅡb/Ⅲa〕的抗血小板策略更有優(yōu)勢，且能最大程度地抑制血小板的激活和聚集。單用替米沙坦和合用雷米普利全球終點試驗（TARGET）中，盡管已經(jīng)給予GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑，但PCI術前2~6h給予300mg氯吡格雷負荷量的病人與沒有給予氯吡格雷負荷量的病人相比，30d時一級終點事件明顯減少，而且氯吡格雷預處理的病人在1年隨訪中仍能改善存活率。在氯吡格雷加依替巴肽抑制血小板反應性（CLEARPLATELETS）和CLEARPLATELETS1B試驗中，PCI術中氯吡格雷和依替巴肽聯(lián)合與氯吡格雷單獨給藥相比血小板獲得更大的抑制，同時也觀察到炎癥標志物（如高敏C反應蛋白、腫瘤壞死因子-α等）及心肌壞死〔測肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌鈣蛋白Ⅰ及肌紅蛋白等〕明顯減少。TOPSTAR試驗也觀察到PCI術前給予阿司匹林及氯吡格雷預處理，另外再給予替羅非班能明顯減少圍術期肌鈣蛋白T的升高。這些研究均提示，PCI術中雙重抗血小板治療聯(lián)合GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑能進一步抑制圍術期血小板激活，反過來降低了圍術期心肌梗死等的發(fā)生率。

    冠脈治療早期快速行動（ISAR-REACT）Ⅱ試驗進一步證實，圍術期血小板抑制水平越高臨床獲益越多，高危急性冠脈綜合征病人給予阿司匹林及氯吡格雷（600mg）預處理，PCI時隨機接受阿昔單抗或安慰劑，另外所有病人給予普通肝素，術后30d時阿昔單抗組缺血性一級終點事件相對減少了25%（阿昔單抗組8.9%vs安慰劑組11.9%,P=0.03）。在預設的亞組分析中，通過檢測基線肌鈣蛋白水平（術前）進行分組，肌鈣蛋白水平增高的高危病人給予阿昔單抗治療臨床獲益最大，而肌鈣蛋白正常的病人表明很少的益處或沒有任何獲益，值得一提的是，阿昔單抗臨床益處多出現(xiàn)在70歲以下的肌鈣蛋白增高病人，70歲以上老年人不管基線肌鈣蛋白水平，阿昔單抗治療均未顯示明顯的臨床益處。ISARREACTⅡ試驗中低危病人給予阿昔單抗治療，未能顯示明顯的臨床益處，這與以前的ISARREACT觀察結果相似，ISARREACT試驗顯示，穩(wěn)定型心絞痛病人在PCI術前至少2h給予600mg氯吡格雷負荷量，然后再隨機給予阿昔單抗和安慰劑治療，30d時的一級終點事件在兩組沒有顯著差別?？傊?，這些臨床資料使人們認識到，PCI圍術期血小板應該獲得更高水平的抑制，血小板抑制水平越高，臨床獲益越大，尤其在高危的冠心病病人中，而這常需要不同作用機制的抗血小板藥物聯(lián)合用藥。

    4.術后血小板活性在PCI中的作用

    最近的研究顯示，PCI術后殘余血小板活性較高的病人臨床預后不佳，如STEMI病人直接PCI術后6個月的隨訪中，ADP誘導的血小板聚集抑制程度在最低四分位數(shù)病人表明更多的不良缺血事件發(fā)生。與之相似，選擇性支架置入術后，體外20μmol/LADP誘導的殘余血小板聚集率高（>50%）的病人缺血性不良事件明顯增加，而出現(xiàn)支架內(nèi)血栓的病人多聚集在體外殘余血小板活性的75%四分位數(shù)區(qū)間。研究也證實，盡管PCI術前或術中給予300mg氯吡格雷負荷量，但術后檢測殘余血小板聚集率高的病人仍經(jīng)歷更多的MACE,包括支架內(nèi)血栓形成。最近資料提示，支架內(nèi)血栓形成的高危病人PCI術后血小板抑制強度處在較低的水平（<25%四分位數(shù)區(qū)間）。血小板對阿司匹林及氯吡格雷的反應存在明顯的個體差異，部分病人出現(xiàn)抗血小板藥物抵抗，這與PCI圍術期及晚期不良心血管事件密切相關。最初的試驗證據(jù)提示，可能存在一種血小板活性閾值，在此閾值水平之上的病人在PCI術后的長期隨訪中將出現(xiàn)更多的缺血性不良事件。這些研究提示，檢測PCI術后殘余血小板聚集率具有重要的意義，尤其對那些術后發(fā)生缺血事件的高危病人，這將有助于指導抗血小板聯(lián)合藥物治療，減少術后不良心血管事件。

    5.支架內(nèi)血栓形成與血小板活性

    支架術的應用降低了單純球囊擴張術后的急性血管閉塞及再狹窄發(fā)生率。BENESTENT試驗和支架再狹窄研究（STRESS）試驗證實裸金屬支架（BMS）置入治療能明顯改善血管造影結果和臨床結果，在STRESS試驗，再狹窄率從42%降低到32%,而BENESTENT試驗從32%減低到22%,再次血運重建從25%~35%降低到10%~15%,但支架內(nèi)急性或亞急性血栓形成達到16%~24%,在BENESTENT和STRESS試驗中，即使給予強化抗凝等治療，仍各有3.5%和3.4%的急性支架內(nèi)血栓形成。支架內(nèi)血栓形成是嚴重的并發(fā)癥，其中90%的病人表現(xiàn)ST段抬高型心肌梗死，20%的病人導致死亡，另外強化抗凝治療也帶來15%~18%的出血發(fā)生率和住院天數(shù)延長。藥物涂層支架（DES）的出現(xiàn)明顯減少新生內(nèi)膜過度增生、支架內(nèi)再狹窄及6~12個月時的再次血運重建，DES安全有效，晚期管腔丟失較少，但支架內(nèi)血栓形成仍需值得關注，其發(fā)生的整體風險在0.5%~3.1%.DES支架內(nèi)血栓形成的預測因子包括：急性冠脈綜合征、左室射血分數(shù)≤30%、分叉病變、腎功能不全、糖尿病及抗血小板藥物的提前中斷等，在多變量分析中，后者是最強的支架內(nèi)血栓形成預測因素。

    血小板活化在PCI術后血栓形成、微栓塞、再狹窄及血管痙攣等方面起了重要作用，并造成嚴重的臨床不良事件。PCI過程中，動脈粥樣硬化斑塊破裂，內(nèi)皮損傷，暴露內(nèi)皮下膠原及vWF因子等，循環(huán)血中的血小板黏附、聚集，從而被激活，另外造影劑刺激及支架異物也促進了血小板活化，激活的血小板脫顆粒，釋放各種致病因子，另外血小板膜P選擇素、GPⅡb/Ⅲa受體等表達增強，進一步導致血小板聚集、凝血酶形成及血管痙攣。Inoue等發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術（PTCA）術后冠狀靜脈竇血小板膜上P選擇素、CD63及血漿凝血酶調節(jié)蛋白表達明顯增高，而僅行冠脈造影者無明顯變化。馮瑩等對PTCA術前后血小板活化狀態(tài)進行了觀察，發(fā)現(xiàn)術后冠狀動脈血及外周靜脈血P選擇素均較術前明顯增加，以術后24h增幅最大，術后第7天基本恢復正常。無論基礎研究還是臨床試驗均提示，血小板活化參與了PCI術后早期或晚期不良心血管事件的發(fā)生，尤其是支架內(nèi)血栓形成。盡管給予強化聯(lián)合抗血小板治療，但PCI術后缺血事件并未完全阻止，因此還需要進一步研究及藥物研發(fā)以改善PCI病人臨床預后。

    6.藥物研究進展

    目前所用的噻吩并吡啶類藥物如噻氯匹定、氯吡格雷均具有一定的局限性，包括起效慢、作用強度中等、血小板不可逆抑制及患者用藥反應存在個體差異性等。幾個新的血小板ADP受體（P2Y12）受體抑制劑正處于臨床研究階段，其藥理作用可能克服現(xiàn)用藥物的局限性，將對PCI治療帶來更大前景。

    6.1 普拉格雷

    普拉格雷是一種新的噻吩并吡啶類藥物，口服吸收后在體內(nèi)通過細胞色素P450途徑代謝為活性產(chǎn)物，然后不可逆與血小板P2Y12受體結合發(fā)揮藥理作用。與氯吡格雷相比較，普拉格雷起效快、作用強，同時個體差異性反應減少〔15〕。研究表明，大多數(shù)對氯吡格雷無效的病人也顯示了對普拉格雷的良好反應。聯(lián)合用藥抑制血小板聚集研究（JUMBO-TIMI26）試驗中，行PCI術的病人分別給予氯吡格雷和普拉格雷治療，普拉格雷組支架內(nèi)血栓及急診靶血管重建明顯減少（0.6%vs2.4%），然而，兩組病人出血事件發(fā)生率相似。優(yōu)化血小板抑制作用改善臨床療效臨床研究（TRITON-TIMI38）試驗入選13608例急性冠脈綜合征病人，均計劃行PCI術，并分別接受氯吡格雷（300mg負荷量，每日75mg維持）和普拉格雷（60mg負荷量，每日10mg維持）治療，普拉格雷組觀察到臨床一級終點（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性腦卒中）明顯減少（9.9%普拉格雷組vs12.1%氯吡格雷組，P<0.001），而且急診靶血管重建、心肌梗死和支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生率也明顯減少。與氯吡格雷比較，普拉格雷的作用優(yōu)勢要歸功于更高的血小板活性抑制，但同時也伴隨出血發(fā)生率的增加（威脅生命的出血1.4%vs0.9%,致死性出血0.4%vs0.1%），效益安全分析顯示，普拉格雷組中≥75歲的老年人<60kg的低體重病人沒有凈臨床獲益，因此在此亞組人群還需調整抗血小板治療策略，另外既往有腦卒中病史的病人服用普拉格雷后發(fā)生再次腦卒中的可能性更高。PRINCIPLE-TIMI44試驗也觀察到，在要行PCI術的病人中，與高劑量氯吡格雷（600mg負荷量，每日150mg維持）相比，普拉格雷（60mg負荷量，每日10mg維持）仍獲得更高的血小板抑制。今年7月美國食品藥品管理局（FDA）已經(jīng)批準普拉格雷用于減低PCI術中的血栓風險。

    6.2 ADP受體拮抗劑

    （AZD6140）AZD6140是一種新的非噻吩并吡啶類藥物，能可逆性地直接抑制血小板P2Y12受體，起效快、作用強，其血漿半衰期為12h,因此需要每日兩次給藥，停藥48h后抗血小板作用消失。替格雷洛Ⅱ期臨床（DISPERSE-2）試驗入選急性冠脈綜合征的病人，比較AZD6140與氯吡格雷的療效和安全性，發(fā)現(xiàn)接受AZD6140的病人心肌梗死發(fā)生率較少，而出血發(fā)生率相似。在隨后的亞組研究中，評價AZD6140的抗血小板作用，發(fā)現(xiàn)AZD6140能提供更強更穩(wěn)定的血小板抑制，同時藥物反應的個體差異性減少。

    6.3 坎格雷洛

    坎格雷洛（代號ARC69931MX）是一種非噻吩并吡啶類、直接作用型P2Y12受體拮抗劑，能提供劑量依賴的、可逆性血小板抑制，高劑量坎格雷洛能抑制ADP誘導的血小板聚集率幾乎達100%,另外有較少的藥物反應個體差異。血漿半衰期大約3.3min,靜脈用藥終止后血小板功能快速恢復正常，臨床研究顯示，坎格雷洛抗血小板作用更強、更快，而且安全性更高，出血事件的發(fā)生率與安慰劑比較沒有差異?？哺窭茁宓乃幮攸c在高危的急性冠脈綜合征病人早期行血運重建時更有優(yōu)勢，PCI時可獲得更快的血小板抑制，急診冠脈搭橋術時出血發(fā)生率減少。目前CHAMPION臨床試驗正在評價坎格雷洛的療效性和安全性。

    7.展望

    PCI治療已成為冠心病治療的重要手段，但PCI術仍具有一定的局限性，如術后血栓形成、再狹窄等，臨床后果嚴重，其中，血小板活性起了關鍵作用，目前通過多種藥物聯(lián)合治療強化血小板抑制作用，明顯減少了術后各種并發(fā)癥的發(fā)生，但并未因此而完全終止，因此還需要繼續(xù)完善介入治療技術及器械，還需要開發(fā)更有效的抗血小板藥物。