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    異種共生是一種有著150年歷史的將兩只***動物脈管系統(tǒng)連接起來的外科技術(shù)。它模仿了共享血液**的自然實例，比如連體雙胞胎或共享子宮中同一胎盤的動物。

    在實驗室里，異種共生為測試某種動物血液中的循環(huán)因子在進入其他動物體內(nèi)時做了什么提供了一個難得的機會。針對異種共生的噬齒類動物開展的試驗帶來了內(nèi)分泌學、腫瘤生物學和免疫學領域的眾多突破，但大多數(shù)發(fā)現(xiàn)都發(fā)生在35年前。由于一些尚不清楚的原因，該項技術(shù)在上世紀70年代之后逐漸被埋沒。

    不過，在過去的若干年里，少數(shù)實驗室開始恢復異種共生研究，尤其是在衰老研究領域。通過將一只年邁小鼠和年輕小鼠的循環(huán)系統(tǒng)連接在一起，科學家已經(jīng)獲得了一些引人注目的成果。在心臟、大腦、肌肉和幾乎每一個被研究的組織中，年輕小鼠的血液似乎為日漸衰老的器官帶來了新生，使年邁小鼠變得更加強壯、聰明和健康，甚至讓它們的毛發(fā)變得更加光澤。目前，這些實驗室已開始辨別年輕血液中為上述變化負責的成分。去年9月，在美國加利福尼亞洲開展的一項臨床試驗首次開始測試年輕血液為患有阿爾茨海默氏癥的年邁患者帶來的益處。

    共生的力量

    1864年，生理學家Paul Bert開展了最早有記載的異種共生試驗。當時，他去掉了兩只白鼠肋腹部的皮，然后將兩只動物縫合在一起，以期創(chuàng)造一個共享循環(huán)系統(tǒng)。生物學完成了剩下的工作：隨著縫合的交叉部位重新生長出毛細血管，自然傷口愈合將兩只動物的循環(huán)系統(tǒng)連接在一起。Bert發(fā)現(xiàn)，向一只老鼠血管中注入的液體很容易流入另一只老鼠體內(nèi)。這項工作使其在1866年獲得法國科學院獎勵。

    從Bert最初開展的實驗起，上述過程并未發(fā)生太多改變。該技術(shù)曾用于水螅、青蛙和昆蟲實驗，但在嚙齒類動物實驗中表現(xiàn)最好。到了20世紀中葉，科學家利用異種共生的小鼠或大鼠研究了一系列現(xiàn)象。例如，有團隊通過利用一對異種共生的大鼠，否決了齲齒是血液中糖分造成的觀點。兩只大鼠中，僅有一只每天被喂食葡萄糖。但由于共享循環(huán)系統(tǒng)，它們的血糖水平相似。不過，只有真正食用了葡萄糖的大鼠患上了齲齒。

    康奈爾大學生物化學家和老年病專家Clive McCay最先將異種共生應用于衰老研究。1956年，他的團隊將69對年齡幾乎全部不同的共生大鼠兩兩結(jié)合在一起。這些被結(jié)合起來的大鼠包括一只一個半月大和一只16個月大的配對，分別相當于人類的5歲和47歲。研究人員在對其工作的描述中寫道：“如果兩只大鼠不能彼此適應，其中一方會不?？惺沉硪恢坏念^直到后者死掉。”在69對共生大鼠中，有11對死于一種神秘的、可能是組織排斥反應的共生疾病。

    在McCay的首例異種共生衰老試驗中，在年輕和年邁大鼠被結(jié)合在一起9——18個月后，年邁大鼠的骨骼在重量和密度上和年輕同伴接近。1972年，來自加州大學的兩位科學家研究了年邁和年輕共生大鼠的壽命。年邁大鼠比對照組多生存了4——5個月，這首次表明年輕血液的循環(huán)可能影響壽命。

    盡管這些發(fā)現(xiàn)引人注目，但異種共生研究還是逐漸被拋棄。據(jù)研究該項技術(shù)歷史的專家推測，或是研究人員認為他們已從中學到了全部東西，或是向相關機構(gòu)申請異種共生研究的門檻過高。不論原因是什么，試驗中斷了。直到一位叫做Irving Weissman的干細胞生物學家使異種共生研究重生。

    追根溯源

    1955年，在蒙大拿州大瀑布城一個小鎮(zhèn)醫(yī)院病理學家的指導下，16歲的Weissman學會了將小鼠結(jié)合在一起。他記得當時把一種熒光示蹤劑加到一只共生小鼠的血液中，然后觀察它在兩只動物體內(nèi)來回流動。“這實在是太神奇了。”Weissman說。

    接下來的30年里，他繼續(xù)利用自然共生動物史氏菊海鞘研究干細胞和再生。1999年，當Wagers還是Weissman在斯坦福大學實驗室新招的博士后時，她提出研究造血干細胞的運動和命運。Weissman建議她利用共生小鼠，并使用熒光標記追蹤其中一只小鼠體內(nèi)的細胞。Wagers的實驗很快產(chǎn)生了兩項關于造血干細胞特質(zhì)和遷移的發(fā)現(xiàn)。同時，還激發(fā)了她在斯坦福大學的朋友。

    2002年，Rando實驗室的博士后Irina Conboy在一次期刊俱樂部的會議上展示了Wagers的一篇論文。當時，Irina的丈夫、來自同一實驗室的博士后Michael Conboy正在會議室后面昏昏欲睡。說到將小鼠縫合在一起時，他被驚醒了。“多年來我們一直在討論的是：衰老似乎關乎體內(nèi)所有細胞，全部組織好像一起迅速衰退。”Michael介紹說。然而，他們無法想出一個現(xiàn)實的實驗來研究到底是什么調(diào)節(jié)了身體衰老。

    “我當時想，‘嘿，等等，這些組織在共享血液。’”Michael說，這能回答他們多年來一直存有疑問的問題。在演講結(jié)束時，他沖到Irina和Rando面前。不過，在Michael還未闡述完自己的想法時，Rando便說道：“我們一起做吧。”

    他們和Wagers展開合作，后者負責試驗中年邁—年輕共生小鼠的縫合手術(shù)，并教會Michael該項技術(shù)。5周后，年輕血液修復了年邁小鼠的肌肉和肝細胞，主要通過引發(fā)衰老干細胞重新開始分裂。

    該團隊還發(fā)現(xiàn)年輕血液讓年邁小鼠腦細胞的生長加速，盡管該項工作并未在2005年一篇描述他們相關成果的論文中被提及。總之，研究結(jié)果表明，血液中含有一些調(diào)節(jié)不同組織衰老節(jié)奏但又難以捉摸的因子。

    2008年，已在加州大學伯克利分校工作的Irina和Michael將肌肉再生與促使細胞分裂的Notch信號通路的激活作用或阻止細胞分裂的轉(zhuǎn)化生長因子-β的滅活作用聯(lián)系起來。2014年，他們辨別出一個在血液中循環(huán)的抗衰老因子：催產(chǎn)素。這是一種以參與分娩和用作黏合劑而著稱的激素，而且是被美國食品和藥品監(jiān)督管理局批準、可用于催產(chǎn)的藥物。無論是男人還是女人，催產(chǎn)素水平都會隨著年齡而下降。當被注入年邁小鼠的體內(nèi)時，該激素很快通過激活肌肉干細胞恢復肌肉活力。

    Wagers則一直在哈佛大學開展抗衰老研究，并在2004年成立了自己的實驗室。她招募了研究不同器官系統(tǒng)的專家，幫助其研究年輕血液對各種器官的抗衰老效應。在同事的幫助下，Wagers開始篩選年輕血液中富含而年邁血液中沒有的蛋白質(zhì)。其中一種跳入了他們的眼簾：生長分化因子-11（GDF11）。Wagers等人發(fā)現(xiàn)，直接單獨輸入GDF11足以增加肌肉的力量和活力，并能逆轉(zhuǎn)肌肉干細胞中的DNA損傷。

    人體試驗須慎之又慎

    當然，關于在很長一段時間內(nèi)激活干細胞（通常是年輕血液所干的事）是否會導致過多的細胞分裂，也存在一些揮之不去的疑慮。“我的懷疑是使年邁動物細胞重生的長期治療，不論是血漿還是藥物，會導致癌癥的增加。”Rando說，即使人們了解了如何讓細胞變得年輕，一些事情還是要慎之又慎。

    Michael Conboy則擔心另一件事情：他見過很多共生小鼠死于共生疾病，因此在人體上試驗異種共生技術(shù)必須非常謹慎。“對于大量血液或血漿被定期輸入年邁者體內(nèi)的任何試驗，我都會非常小心。”

    對此，位于加利福尼亞洲的初創(chuàng)公司Alkahest首席執(zhí)行官Karoly Nikolich表示，他很理解這些安全上的考量，但同時強調(diào)迄今已在人體上安全開展了數(shù)百萬例血液和血漿輸入。Alkahest開展的初步研究有望在今年年末結(jié)束。公司計劃啟動更加深入的研究，測試年輕血漿在治療不同類型的癡呆和與年齡相關的疾病中所發(fā)揮的作用。

    考慮到抗衰老領域的希望曾不斷遭遇破滅，關于年輕血液的所有警告都是合理的。過去20年里，研究人員確認了眾多治療方法的抗衰老本質(zhì)，包括限制飲食的熱量、在葡萄皮中發(fā)現(xiàn)的化學物質(zhì)——白藜蘆醇、保護染色體完整性的端粒酶、可延長小鼠壽命的免疫抑制藥物——雷帕霉素以及隨著人類年齡增長其功能和數(shù)量會下降的干細胞。

    然而，只有兩種方式即熱量限制和雷帕霉素被證明確實能延緩或逆轉(zhuǎn)很多哺乳動物不同組織因衰老而產(chǎn)生的影響，但兩者均未能轉(zhuǎn)化成抗衰老療法。前者在靈長類動物身上產(chǎn)生了相互矛盾的結(jié)果，而后者有毒副作用。

    相比之下，年輕血液似乎能逆轉(zhuǎn)衰老帶來的影響，而對人體產(chǎn)生的已知安全考量可能很少。同時，迄今在多個實驗室開展的異種共生衰老研究中，相關結(jié)果獲得了證實。不過，科學家和倫理學家仍舊擔心針對該療法的安全性和有效性證據(jù)出現(xiàn)之前，會在獲批準的臨床試驗之外開展人體試驗。專家警告說，未經(jīng)許可的干細胞移植已經(jīng)成為一個新興產(chǎn)業(yè)，而無限制的年輕血液輸入會變得更加容易。

    原文檢索：Ageing research: Blood to blood