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    異種共生是一種有著150年歷史的將兩只***動(dòng)物脈管系統(tǒng)連接起來(lái)的外科技術(shù)。它模仿了共享血液**的自然實(shí)例，比如連體雙胞胎或共享子宮中同一胎盤(pán)的動(dòng)物。

    在實(shí)驗(yàn)室里，異種共生為測(cè)試某種動(dòng)物血液中的循環(huán)因子在進(jìn)入其他動(dòng)物體內(nèi)時(shí)做了什么提供了一個(gè)難得的機(jī)會(huì)。針對(duì)異種共生的噬齒類(lèi)動(dòng)物開(kāi)展的試驗(yàn)帶來(lái)了內(nèi)分泌學(xué)、腫瘤生物學(xué)和免疫學(xué)領(lǐng)域的眾多突破，但大多數(shù)發(fā)現(xiàn)都發(fā)生在35年前。由于一些尚不清楚的原因，該項(xiàng)技術(shù)在上世紀(jì)70年代之后逐漸被埋沒(méi)。

    不過(guò)，在過(guò)去的若干年里，少數(shù)實(shí)驗(yàn)室開(kāi)始恢復(fù)異種共生研究，尤其是在衰老研究領(lǐng)域。通過(guò)將一只年邁小鼠和年輕小鼠的循環(huán)系統(tǒng)連接在一起，科學(xué)家已經(jīng)獲得了一些引人注目的成果。在心臟、大腦、肌肉和幾乎每一個(gè)被研究的組織中，年輕小鼠的血液似乎為日漸衰老的器官帶來(lái)了新生，使年邁小鼠變得更加強(qiáng)壯、聰明和健康，甚至讓它們的毛發(fā)變得更加光澤。目前，這些實(shí)驗(yàn)室已開(kāi)始辨別年輕血液中為上述變化負(fù)責(zé)的成分。去年9月，在美國(guó)加利福尼亞洲開(kāi)展的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)首次開(kāi)始測(cè)試年輕血液為患有阿爾茨海默氏癥的年邁患者帶來(lái)的益處。

    共生的力量

    1864年，生理學(xué)家Paul Bert開(kāi)展了最早有記載的異種共生試驗(yàn)。當(dāng)時(shí)，他去掉了兩只白鼠肋腹部的皮，然后將兩只動(dòng)物縫合在一起，以期創(chuàng)造一個(gè)共享循環(huán)系統(tǒng)。生物學(xué)完成了剩下的工作：隨著縫合的交叉部位重新生長(zhǎng)出毛細(xì)血管，自然傷口愈合將兩只動(dòng)物的循環(huán)系統(tǒng)連接在一起。Bert發(fā)現(xiàn)，向一只老鼠血管中注入的液體很容易流入另一只老鼠體內(nèi)。這項(xiàng)工作使其在1866年獲得法國(guó)科學(xué)院獎(jiǎng)勵(lì)。

    從Bert最初開(kāi)展的實(shí)驗(yàn)起，上述過(guò)程并未發(fā)生太多改變。該技術(shù)曾用于水螅、青蛙和昆蟲(chóng)實(shí)驗(yàn)，但在嚙齒類(lèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)最好。到了20世紀(jì)中葉，科學(xué)家利用異種共生的小鼠或大鼠研究了一系列現(xiàn)象。例如，有團(tuán)隊(duì)通過(guò)利用一對(duì)異種共生的大鼠，否決了齲齒是血液中糖分造成的觀(guān)點(diǎn)。兩只大鼠中，僅有一只每天被喂食葡萄糖。但由于共享循環(huán)系統(tǒng)，它們的血糖水平相似。不過(guò)，只有真正食用了葡萄糖的大鼠患上了齲齒。

    康奈爾大學(xué)生物化學(xué)家和老年病專(zhuān)家Clive McCay最先將異種共生應(yīng)用于衰老研究。1956年，他的團(tuán)隊(duì)將69對(duì)年齡幾乎全部不同的共生大鼠兩兩結(jié)合在一起。這些被結(jié)合起來(lái)的大鼠包括一只一個(gè)半月大和一只16個(gè)月大的配對(duì)，分別相當(dāng)于人類(lèi)的5歲和47歲。研究人員在對(duì)其工作的描述中寫(xiě)道：“如果兩只大鼠不能彼此適應(yīng)，其中一方會(huì)不?？惺沉硪恢坏念^直到后者死掉。”在69對(duì)共生大鼠中，有11對(duì)死于一種神秘的、可能是組織排斥反應(yīng)的共生疾病。

    在McCay的首例異種共生衰老試驗(yàn)中，在年輕和年邁大鼠被結(jié)合在一起9——18個(gè)月后，年邁大鼠的骨骼在重量和密度上和年輕同伴接近。1972年，來(lái)自加州大學(xué)的兩位科學(xué)家研究了年邁和年輕共生大鼠的壽命。年邁大鼠比對(duì)照組多生存了4——5個(gè)月，這首次表明年輕血液的循環(huán)可能影響壽命。

    盡管這些發(fā)現(xiàn)引人注目，但異種共生研究還是逐漸被拋棄。據(jù)研究該項(xiàng)技術(shù)歷史的專(zhuān)家推測(cè)，或是研究人員認(rèn)為他們已從中學(xué)到了全部東西，或是向相關(guān)機(jī)構(gòu)申請(qǐng)異種共生研究的門(mén)檻過(guò)高。不論原因是什么，試驗(yàn)中斷了。直到一位叫做Irving Weissman的干細(xì)胞生物學(xué)家使異種共生研究重生。

    追根溯源

    1955年，在蒙大拿州大瀑布城一個(gè)小鎮(zhèn)醫(yī)院病理學(xué)家的指導(dǎo)下，16歲的Weissman學(xué)會(huì)了將小鼠結(jié)合在一起。他記得當(dāng)時(shí)把一種熒光示蹤劑加到一只共生小鼠的血液中，然后觀(guān)察它在兩只動(dòng)物體內(nèi)來(lái)回流動(dòng)。“這實(shí)在是太神奇了。”Weissman說(shuō)。

    接下來(lái)的30年里，他繼續(xù)利用自然共生動(dòng)物史氏菊海鞘研究干細(xì)胞和再生。1999年，當(dāng)Wagers還是Weissman在斯坦福大學(xué)實(shí)驗(yàn)室新招的博士后時(shí)，她提出研究造血干細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)和命運(yùn)。Weissman建議她利用共生小鼠，并使用熒光標(biāo)記追蹤其中一只小鼠體內(nèi)的細(xì)胞。Wagers的實(shí)驗(yàn)很快產(chǎn)生了兩項(xiàng)關(guān)于造血干細(xì)胞特質(zhì)和遷移的發(fā)現(xiàn)。同時(shí)，還激發(fā)了她在斯坦福大學(xué)的朋友。

    2002年，Rando實(shí)驗(yàn)室的博士后Irina Conboy在一次期刊俱樂(lè)部的會(huì)議上展示了Wagers的一篇論文。當(dāng)時(shí)，Irina的丈夫、來(lái)自同一實(shí)驗(yàn)室的博士后Michael Conboy正在會(huì)議室后面昏昏欲睡。說(shuō)到將小鼠縫合在一起時(shí)，他被驚醒了。“多年來(lái)我們一直在討論的是：衰老似乎關(guān)乎體內(nèi)所有細(xì)胞，全部組織好像一起迅速衰退。”Michael介紹說(shuō)。然而，他們無(wú)法想出一個(gè)現(xiàn)實(shí)的實(shí)驗(yàn)來(lái)研究到底是什么調(diào)節(jié)了身體衰老。

    “我當(dāng)時(shí)想，‘嘿，等等，這些組織在共享血液。’”Michael說(shuō)，這能回答他們多年來(lái)一直存有疑問(wèn)的問(wèn)題。在演講結(jié)束時(shí)，他沖到Irina和Rando面前。不過(guò)，在Michael還未闡述完自己的想法時(shí)，Rando便說(shuō)道：“我們一起做吧。”

    他們和Wagers展開(kāi)合作，后者負(fù)責(zé)試驗(yàn)中年邁—年輕共生小鼠的縫合手術(shù)，并教會(huì)Michael該項(xiàng)技術(shù)。5周后，年輕血液修復(fù)了年邁小鼠的肌肉和肝細(xì)胞，主要通過(guò)引發(fā)衰老干細(xì)胞重新開(kāi)始分裂。

    該團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)年輕血液讓年邁小鼠腦細(xì)胞的生長(zhǎng)加速，盡管該項(xiàng)工作并未在2005年一篇描述他們相關(guān)成果的論文中被提及?？傊?，研究結(jié)果表明，血液中含有一些調(diào)節(jié)不同組織衰老節(jié)奏但又難以捉摸的因子。

    2008年，已在加州大學(xué)伯克利分校工作的Irina和Michael將肌肉再生與促使細(xì)胞分裂的Notch信號(hào)通路的激活作用或阻止細(xì)胞分裂的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β的滅活作用聯(lián)系起來(lái)。2014年，他們辨別出一個(gè)在血液中循環(huán)的抗衰老因子：催產(chǎn)素。這是一種以參與分娩和用作黏合劑而著稱(chēng)的激素，而且是被美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)、可用于催產(chǎn)的藥物。無(wú)論是男人還是女人，催產(chǎn)素水平都會(huì)隨著年齡而下降。當(dāng)被注入年邁小鼠的體內(nèi)時(shí)，該激素很快通過(guò)激活肌肉干細(xì)胞恢復(fù)肌肉活力。

    Wagers則一直在哈佛大學(xué)開(kāi)展抗衰老研究，并在2004年成立了自己的實(shí)驗(yàn)室。她招募了研究不同器官系統(tǒng)的專(zhuān)家，幫助其研究年輕血液對(duì)各種器官的抗衰老效應(yīng)。在同事的幫助下，Wagers開(kāi)始篩選年輕血液中富含而年邁血液中沒(méi)有的蛋白質(zhì)。其中一種跳入了他們的眼簾：生長(zhǎng)分化因子-11（GDF11）。Wagers等人發(fā)現(xiàn)，直接單獨(dú)輸入GDF11足以增加肌肉的力量和活力，并能逆轉(zhuǎn)肌肉干細(xì)胞中的DNA損傷。

    人體試驗(yàn)須慎之又慎

    當(dāng)然，關(guān)于在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)激活干細(xì)胞（通常是年輕血液所干的事）是否會(huì)導(dǎo)致過(guò)多的細(xì)胞分裂，也存在一些揮之不去的疑慮。“我的懷疑是使年邁動(dòng)物細(xì)胞重生的長(zhǎng)期治療，不論是血漿還是藥物，會(huì)導(dǎo)致癌癥的增加。”Rando說(shuō)，即使人們了解了如何讓細(xì)胞變得年輕，一些事情還是要慎之又慎。

    Michael Conboy則擔(dān)心另一件事情：他見(jiàn)過(guò)很多共生小鼠死于共生疾病，因此在人體上試驗(yàn)異種共生技術(shù)必須非常謹(jǐn)慎。“對(duì)于大量血液或血漿被定期輸入年邁者體內(nèi)的任何試驗(yàn)，我都會(huì)非常小心。”

    對(duì)此，位于加利福尼亞洲的初創(chuàng)公司Alkahest首席執(zhí)行官Karoly Nikolich表示，他很理解這些安全上的考量，但同時(shí)強(qiáng)調(diào)迄今已在人體上安全開(kāi)展了數(shù)百萬(wàn)例血液和血漿輸入。Alkahest開(kāi)展的初步研究有望在今年年末結(jié)束。公司計(jì)劃啟動(dòng)更加深入的研究，測(cè)試年輕血漿在治療不同類(lèi)型的癡呆和與年齡相關(guān)的疾病中所發(fā)揮的作用。

    考慮到抗衰老領(lǐng)域的希望曾不斷遭遇破滅，關(guān)于年輕血液的所有警告都是合理的。過(guò)去20年里，研究人員確認(rèn)了眾多治療方法的抗衰老本質(zhì)，包括限制飲食的熱量、在葡萄皮中發(fā)現(xiàn)的化學(xué)物質(zhì)——白藜蘆醇、保護(hù)染色體完整性的端粒酶、可延長(zhǎng)小鼠壽命的免疫抑制藥物——雷帕霉素以及隨著人類(lèi)年齡增長(zhǎng)其功能和數(shù)量會(huì)下降的干細(xì)胞。

    然而，只有兩種方式即熱量限制和雷帕霉素被證明確實(shí)能延緩或逆轉(zhuǎn)很多哺乳動(dòng)物不同組織因衰老而產(chǎn)生的影響，但兩者均未能轉(zhuǎn)化成抗衰老療法。前者在靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物身上產(chǎn)生了相互矛盾的結(jié)果，而后者有毒副作用。

    相比之下，年輕血液似乎能逆轉(zhuǎn)衰老帶來(lái)的影響，而對(duì)人體產(chǎn)生的已知安全考量可能很少。同時(shí)，迄今在多個(gè)實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展的異種共生衰老研究中，相關(guān)結(jié)果獲得了證實(shí)。不過(guò)，科學(xué)家和倫理學(xué)家仍舊擔(dān)心針對(duì)該療法的安全性和有效性證據(jù)出現(xiàn)之前，會(huì)在獲批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)之外開(kāi)展人體試驗(yàn)。專(zhuān)家警告說(shuō)，未經(jīng)許可的干細(xì)胞移植已經(jīng)成為一個(gè)新興產(chǎn)業(yè)，而無(wú)限制的年輕血液輸入會(huì)變得更加容易。

    原文檢索：Ageing research: Blood to blood