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    1月22日，Molecular Cell 雜志在線發(fā)表了題目為Cryo-EM Structure of Influenza Virus RNA Polymerase Complex at 4.3 ? Resolution的流感病毒RNA聚合酶復(fù)合體的結(jié)構(gòu)和功能研究方面的研究成果。

    流感病毒屬負(fù)鏈RNA病毒，有A、B和C型三種類型。其中，A型流感病毒是具有極強(qiáng)的致病性和傳播能力的流感病毒種類，在過去有記錄的人類歷史上，曾經(jīng)反復(fù)暴發(fā)，造成人類社會(huì)巨大災(zāi)難。由于流感病毒的快速變異特點(diǎn)，可以不斷產(chǎn)生具有抗藥性、高致病性的新毒株，從而對(duì)人類健康構(gòu)成長期的重大威脅。流感病毒的**和轉(zhuǎn)錄尤其自身編碼的流感病毒RNA聚合酶復(fù)合體負(fù)責(zé)，它包括PA,PB1和PB2三個(gè)亞基，總分子量約為250KD.揭示流感病毒RNA聚合酶復(fù)合體的結(jié)構(gòu)是揭示該復(fù)合體工作機(jī)制的關(guān)鍵條件之一，也對(duì)控制流感病毒至關(guān)重要，國際上對(duì)此項(xiàng)研究高度重視。雖然對(duì)其結(jié)構(gòu)研究的歷史可追溯長達(dá)四十年，但是由于研究該復(fù)合體的難度，該復(fù)合體結(jié)構(gòu)一直沒有得到揭示。由于其極端重要性，國際上眾多國家的研究團(tuán)隊(duì)對(duì)此開展了長期的研究，競爭十分激烈。

    經(jīng)過長期不懈的努力，由中國科學(xué)院生物物理研究所劉迎芳和清華大學(xué)王宏偉課題組等中外多方參與的實(shí)驗(yàn)室經(jīng)過通力合作，通過使用最新的高分辨率單顆粒冷凍電鏡三維重構(gòu)技術(shù)，解析了含有A型流感病毒RNA聚合酶大部分成分的4.3埃分辨率的四聚體電鏡結(jié)構(gòu)。該復(fù)合體涵蓋了流感病毒聚合酶催化活性的核心區(qū)域。四聚體的每個(gè)單體內(nèi)部有一個(gè)空腔。從三維重構(gòu)密度圖中可以清晰識(shí)別出該空腔內(nèi)PB1上的催化結(jié)構(gòu)域以及結(jié)合的RNA**起始鏈，推測(cè)是進(jìn)行RNA合成反應(yīng)的區(qū)域。其活性中心結(jié)構(gòu)與正鏈RNA聚合酶具有相似性，由此提出了流感病毒合成新生RNA鏈的機(jī)制。在四聚體復(fù)合物中，四個(gè)單體以D2對(duì)稱性排列構(gòu)成一個(gè)近似正方形結(jié)構(gòu)。進(jìn)一步的生物化學(xué)與功能研究發(fā)現(xiàn)該RNA聚合酶的寡聚狀態(tài)與其結(jié)合的不同RNA底物相關(guān)，并可以發(fā)生單體-二體-四體之間的四級(jí)結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換，多聚體界面殘基的突變可以大大降低流感病毒的活力。在此基礎(chǔ)上該論文首次提出了流感病毒轉(zhuǎn)錄和**的轉(zhuǎn)換模型，即四聚體是該復(fù)合體**狀態(tài)，而單體很可能是轉(zhuǎn)錄狀態(tài)。

    該項(xiàng)工作是劉迎芳研究組繼PA亞基結(jié)構(gòu)和功能研究之后，在流感病毒聚合酶結(jié)構(gòu)研究領(lǐng)域取得的重大研究突破，從近原子水平上揭示了流感病毒聚合酶復(fù)合體的核心結(jié)構(gòu)，對(duì)以后的功能機(jī)制研究具有重大意義。在該論文的審稿過程中，法國的一個(gè)研究組率先在Nature雜志同時(shí)發(fā)表了兩篇文章，分別報(bào)道了B型和蝙蝠流感病毒RNA聚合酶復(fù)合體的晶體結(jié)構(gòu)。晶體結(jié)構(gòu)驗(yàn)證了冷凍電鏡解析的結(jié)構(gòu)模型，但是與本工作揭示的A型流感不同，這些聚合酶僅以單體形式存在，因此無法提出**的可能機(jī)制。