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    肝硬化(livercirrhosis，LC)是各種慢性肝臟損傷發(fā)展的最終結(jié)果，其病理學(xué)基礎(chǔ)是肝臟纖維化(hepaticfibrosis，HF)，以組織纖維化及正常肝臟結(jié)構(gòu)被結(jié)構(gòu)異常的小結(jié)節(jié)所取代為特征。HF是LC形成和發(fā)展的必經(jīng)階段。眾多的研究證實(shí)，肝星狀細(xì)胞(hepaticstellatecells，HSCs)的激活是HF的中心環(huán)節(jié)。肝臟細(xì)胞受到各種損傷因子的作用，釋放各種炎癥因子及細(xì)胞因子等，通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)促進(jìn)HSCs的激活、增殖及轉(zhuǎn)化，合成大量的細(xì)胞外基質(zhì)(extracellularmatrix，ECM)，并抑制其降解，而激活的HSCs又能表達(dá)和上調(diào)某些細(xì)胞因子及其受體，使其自身維持增殖狀態(tài)，從而引起ECM在肝臟內(nèi)過度沉積，最終導(dǎo)致HF。近年來，隨著對LC發(fā)病機(jī)制的不斷研究，在LC的治療上除了不斷加強(qiáng)原有的病因治療、晚期的對癥、支持治療及肝移植外，也出現(xiàn)了很多通過阻斷或逆轉(zhuǎn)HF發(fā)展進(jìn)程及促進(jìn)肝細(xì)胞再生而治療HF的嘗試，并取得了一定的成功。

    1病因治療是最基本原則

    HF最根本的病因就是各種慢性肝臟損傷，如病毒、酒精、代謝疾病、藥物、化學(xué)毒物、寄生蟲等，其中最常見的是病毒感染和過度飲酒，及時(shí)而有效地去除病因是治療HF最基本也是最有效的方法。有效的病因治療可以延緩HF的進(jìn)展，甚至可以促進(jìn)HF的逆轉(zhuǎn)。有三個(gè)針對抗病毒治療對LC影響的國際性試驗(yàn)已證明，干擾素結(jié)合拉米夫定抗病毒治療對丙型肝炎合并不同階段LC的患者都有明顯的療效，其不僅能形成持續(xù)性的病毒應(yīng)答，同時(shí)還能延緩LC的進(jìn)程和發(fā)展，提高生存率。同樣，對慢性乙型肝炎所引起的HF，抗病毒治療的療效也很明顯。Chang等對69例初次接受核苷類似物治療的乙型肝炎患者進(jìn)行長期的恩替卡韋治療，同時(shí)對患者進(jìn)行生化功能、肝組織活檢等指標(biāo)的監(jiān)測，結(jié)果顯示，治療組服用恩替卡韋1年以上的患者，乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸(HBV—DNA)均降至正常，其中86%的患者丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶降至正常，96%的患者肝臟組織學(xué)檢測結(jié)果得到明顯改善(包括10例終末期LC患者)，證實(shí)抗病毒治療對乙型肝炎后HF患者肝組織學(xué)的改善及對HF過程有逆轉(zhuǎn)作用。

    對過度飲酒引起的LC，病因的祛除對延緩LC的進(jìn)展及改善患者的生存期也是至關(guān)重要的。Verrill等在關(guān)于戒酒與酒精性LC的研究中闡明，早期戒酒是酒精性LC患者長期生存率的最重要決定因素，數(shù)據(jù)顯示：100例診斷為酒精性LC的患者中，在1個(gè)月內(nèi)戒酒的患者，其7年生存率為72%，而繼續(xù)飲酒的7年生存率僅為44%。此外，Wilson病的驅(qū)銅治療、自身免疫性肝炎的免疫調(diào)節(jié)治療等都能減輕肝臟纖維化的程度。以上的研究及數(shù)據(jù)足以說明，病因治療對于抗HF的重要性，它是阻止甚至逆轉(zhuǎn)HF最直接的方法。

    2針對HF進(jìn)展的各個(gè)環(huán)節(jié)的治療已成為LC治療新的發(fā)展方向

    2.1抑制HSCs的激活是治療HF的關(guān)鍵

    眾多學(xué)者認(rèn)為，阻止HSCs的激活是治療HF的關(guān)鍵。當(dāng)各種慢性損傷作用于肝臟，受損肝細(xì)胞通過產(chǎn)生并釋放氧自由基、脂質(zhì)過氧化物、蛋白酶、細(xì)胞因子等，直接或間接地?fù)p害臨近的肝臟細(xì)胞，并引起枯否細(xì)胞、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞、血小板等分泌更多的細(xì)胞因子，如血小板衍化生長因子(PDGF)、轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)、腫瘤壞死因子α(TNF—α)、**(IGF)、內(nèi)皮素1等，并與某些化學(xué)遞質(zhì)共同作用于靜息狀態(tài)的HSCs，使其激活。激活的HSCs增殖、遷移、轉(zhuǎn)化、分泌ECM等-系列后續(xù)反應(yīng)最終導(dǎo)致了HF。因此，阻止HSCs激活的主要任務(wù)有抗氧化作用、抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生及作用或者直接阻斷HSCs激活信號的傳導(dǎo)等。

    姜黃素是從姜科植物姜黃中提取的-種活性成分，已被廣泛證實(shí)具有抑制炎癥反應(yīng)及抗氧化作用。Lin等通過在HSCs水平上研究姜黃素的抗纖維化作用，證實(shí)姜黃素不僅能抑制HSCs的激活，同時(shí)在較大劑量時(shí)還有促進(jìn)激活HSCs凋亡的作用，表現(xiàn)了良好的抗纖維化作用。Wang等通過研究姜黃素對硫代乙酰胺引起的小鼠HF的治療作用，證實(shí)姜黃素不僅可以通過減輕炎癥反應(yīng)及抗氧化作用抑制HSCs的激活，阻止HF的進(jìn)展；同時(shí)，還可以促進(jìn)損傷肝細(xì)胞的凋亡，進(jìn)-步減輕壞死肝細(xì)胞引起的炎癥反應(yīng)，并能阻止異型細(xì)胞的增生，從而在-定程度上降低肝癌的發(fā)生率。此外，Calleja等的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，丁子香烯也能通過抗氧化應(yīng)激作用抑制HSCs的激活，從而減輕四氯化碳(CCl4)所致的大鼠HF程度。

    除了通過抑制炎癥反應(yīng)及抗氧化作用來抑制HSCs激活外，針對各種細(xì)胞因子及HSCs激活信號來阻止HSCs增殖、活化的研究也已取得了-定的進(jìn)展。索拉非尼是-種多激酶抑制劑，因其能夠抑制多種激酶，如血管內(nèi)皮生長因子受體、血小板衍生生長因子受體等，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長的作用，已被廣泛應(yīng)用于癌癥的治療。目前，索拉非尼被發(fā)現(xiàn)同樣具有治療HF的作用。Wang等通過在細(xì)胞和動物水平研究索拉非尼對HSCs及大鼠HF的作用，證實(shí)索拉非尼能夠通過抑制PDGF受體及Raf／ERK(Raf／extracellular-signal—regulatedkinase)等途徑抑制HSCs的增殖和顯著促進(jìn)HSCs的凋亡，同時(shí)也減少了膠原的合成及ECM的積聚，表明其有抗HF的作用。同樣，Zhang等證實(shí)，己酮可可堿亦能通過Raf／ERK途徑抑制HSCs的增殖。

    此外，過氧化物酶體增殖物活化受體γ／(PPAR-γ)途徑也是HSCs激活途徑之-。PPAR-γ是-種可被過氧化物酶體增殖物激活的核轉(zhuǎn)錄因子，在維持HSCs處于靜息狀態(tài)中起著重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，HSCs中PPAR-γ的表達(dá)隨著HSCs的激活而減少。目前，已有大量的研究證明，PPAR-γ,激動劑或者PPAR-γ基因無論在細(xì)胞水平還是在動物水平都能明顯抑制HSCs的激活及減少ECM的沉積，減輕肝臟纖維化程度。此外，臨床應(yīng)用PPAR-γ激動劑治療非酒精性脂肪性肝炎及HF也得到了-定效果，然而，進(jìn)-步的臨床普及仍需要選擇性更高的PPAR-γ激動劑的研發(fā)。除上所述，還有許多其他藥物或者分子抑制HSCs激活的作用也得到了證實(shí)。

    最近，ANP和BNP也被證實(shí)能夠抑制HSCs激活，從而減輕HF的程度和阻止HF的發(fā)展。此外，阿托伐他汀、鈉巴霉素等許多藥物都被證實(shí)能抑制HSCs的活化和增殖，具有HF的作用。盡管目前已有多種藥物或分子被證實(shí)具有抑制HSCs激活及抗HF的作用，但其中大部分仍僅限于動物試驗(yàn)水平，即使有些藥物已應(yīng)用于臨床，但其抑制HSCs激活的作用并非其主要作用，在針對HF的同時(shí)帶來了-些不需要的不良反應(yīng)，因此，開發(fā)更具特異性及不良反應(yīng)相對較小的藥物仍需進(jìn)-步的研究。

    2.2促進(jìn)活化HSCs的凋亡是治療HF的重要手段

    有研究表明，HF的自發(fā)性消退與活化HSCs的衰老及凋亡密切相關(guān)，因此，誘導(dǎo)活化HSCs的衰老及凋亡也有可能成為治療HF的有效手段?；罨腍SCs存在著多種凋亡途徑，如經(jīng)典的線粒體途徑；死亡受體途徑：包括Fas抗原／Fas配體(FasL)途徑、腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體途徑和腫瘤壞死因子A途徑。通過這些途徑促進(jìn)活化的HSCs凋亡或者向靜止型轉(zhuǎn)換，使活化HSCs的絕對數(shù)量減少，不僅能夠減少ECM的分泌，而且能使組織金屬蛋白酶抑制劑(TIMPs)的產(chǎn)生減少，增加ECM的降解，從而延緩甚至逆轉(zhuǎn)HF的發(fā)展。目前，已有多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了通過誘導(dǎo)HSCs的衰老及凋亡逆轉(zhuǎn)HF的可行性。抑制核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)的活性能促進(jìn)多種腫瘤細(xì)胞的凋亡已被得到廣泛證實(shí)。

    Cui等在利用小于擾RNA抑制NF-κB的表達(dá)對HSCs的作用研究中，發(fā)現(xiàn)抑制NF-κB的活性能明顯降低抗凋亡蛋白B淋巴細(xì)胞瘤-2基因(B-celllymphoma-2，Bcl-2)的表達(dá)，證實(shí)抑制NF-κB的表達(dá)同樣能促進(jìn)HSCs的凋亡。此外，NF-κB表達(dá)的減少同樣能抑制ECM的分泌，從而抑制或逆轉(zhuǎn)肝HF。塞來昔布是一種環(huán)氧化酶2抑制劑，Paik等在研究塞來昔布對HSCs及HF作用的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，塞來昔布能通過蛋白激酶B途徑明顯促進(jìn)活化HSCs的凋亡，同時(shí)在膽道結(jié)扎及硫代乙酰胺所致的HF模型中表現(xiàn)出了明顯的抗纖維化作用。白細(xì)胞介素22(IL-22)早就被證實(shí)具有保護(hù)肝細(xì)胞的作用，近期，Kong等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，II-22具有誘導(dǎo)HSCs衰老、凋亡的作用，能有效地起到治療HF的作用。

    2.3抑制ECM的合成及促進(jìn)其降解能明顯地減輕HF

    HF的基本病理過程就是ECM的合成與降解失平衡的結(jié)果。ECM的降解主要依賴于ECM降解蛋白酶，目前發(fā)現(xiàn)最重要的ECM降解蛋白酶就是MMPs，其在ECM的降解中起著至關(guān)重要的作用。而在HF發(fā)展的過程中，MMPs的抑制劑—組織金屬蛋白酶抑制劑(TIMPs)的產(chǎn)生增加，特異性結(jié)合對應(yīng)的MMPs，降低其活性，從而導(dǎo)致ECM的降解減少，在肝內(nèi)聚積，引起LC。因此，以ECM、MMP、TIMP為靶點(diǎn)的治療也引起了人們的關(guān)注，抑制ECM的合成及促進(jìn)其降解成了抗纖維化治療的另-重要途徑。作為ECM合成的抑制劑，如秋水仙堿、腺嘌呤核苷等，早已被證實(shí)其抗HF的有效性。Sato等利用膠原特異性的小干擾RNA治療LC大鼠，結(jié)果顯示，無論是CC1或膽管結(jié)扎誘導(dǎo)的LC大鼠，其肝組織內(nèi)膠原的分泌都明顯減少，且大鼠HF程度及生存率得到明顯改善，證實(shí)通過抑制膠原合成治療HF的可行性。此外，通過促進(jìn)ECM的降解治療HF的有效性也得到了充分的證實(shí)。Ohyama等在利用TGF-α治療HF大鼠的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，TGF-α可以誘導(dǎo)MMP-1的過表達(dá)，使ECM的分解增加從而減輕大鼠HF。Neerthana等也發(fā)現(xiàn)，木田菁能同時(shí)增加MMPs及抑制TIMPs的表達(dá)，使膠原的沉積明顯減少，從而起到抗HF作用。由此可見，針對ECM的治療將會是以后HF防止的重要手段。

    3干細(xì)胞移植為HF的治療提供了新的手段

    肝臟干細(xì)胞能夠參與肝細(xì)胞的再生和損傷修復(fù)。肝臟干細(xì)胞的移植途徑主要有外周循環(huán)移植、腹腔移植、門靜脈移植、肝內(nèi)移植、脾內(nèi)移植及股動脈移植等，各種途徑均有其各自的優(yōu)缺點(diǎn)。目前，干細(xì)胞治療HF的有效性已得到廣泛的證實(shí)。Sakaida等利用骨髓干細(xì)胞移植干預(yù)CC1誘導(dǎo)的HF大鼠模型，證實(shí)了干細(xì)胞移植對改善HF大鼠肝功能及逆轉(zhuǎn)HF的有效性。Zhao等的實(shí)驗(yàn)同樣證實(shí)，肝臟干細(xì)胞移植對CC1誘導(dǎo)的HF大鼠有治療作用，同時(shí)驗(yàn)證了不同移植途徑療效的差異性，為臨床應(yīng)用提供了一定的參考依據(jù)。目前，干細(xì)胞移植治療LC已在臨床上逐步推廣。Zhang等對45例乙型肝炎后LC失代償期患者進(jìn)行干細(xì)胞移植的對照研究，結(jié)果顯示，治療組患者腹水量較對照組明顯減少，同時(shí)治療組患者肝功能及白蛋白水平有明顯改善，且無明顯不良反應(yīng)，證實(shí)了干細(xì)胞移植治療HF的可行性。國內(nèi)劉曉天和郭曉鐘等已將經(jīng)股動脈自體骨髓干細(xì)胞移植用于LC的治療，術(shù)后患者未見明顯不良反應(yīng)及術(shù)后并發(fā)癥，且患者肝功能等各項(xiàng)指標(biāo)明顯改善。此法操作簡便、費(fèi)用較低、無明顯不良反應(yīng)且效果可觀，有望在臨床廣泛推廣應(yīng)用。目前干細(xì)胞移植治療HF已初具成果，短期內(nèi)療效已得到肯定，但其遠(yuǎn)期療效、生存率、并發(fā)癥、良好的移植途徑等仍需更長期的臨床觀察，同時(shí)干細(xì)胞移植的適應(yīng)癥及禁忌證仍應(yīng)進(jìn)一步明確及規(guī)范。

    綜上所述，近數(shù)十年來的眾多研究已讓我們認(rèn)識到，HF的過程是可逆的，也使我們了解了HF發(fā)生、發(fā)展的基本過程及機(jī)制，這使HF的治療更具針對性。但是，無論是HF的形成還是逆轉(zhuǎn)，都是極其復(fù)雜的過程，隨著研究的不斷深入，我們相信仍會有一些新的關(guān)鍵因子或轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑會被發(fā)現(xiàn)，這無疑會進(jìn)一步促進(jìn)抗HF治療的進(jìn)展。雖然目前很多治療手段都只限于動物試驗(yàn)和細(xì)胞水平，從實(shí)驗(yàn)室到臨床仍有很長的路要走，但是隨著基因干預(yù)、靶向治療、干細(xì)胞移植等手段的豐富及發(fā)展，人類攻克HF這一難題的前景將是光明的。