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    臨床中華法林的劑量很難掌握，不同的患者所需劑量可能相差十倍以上。過量有致命性出血風(fēng)險(xiǎn)，而劑量太低則有血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，因此選擇適宜的初始劑量非常關(guān)鍵。目前臨床上多通過檢測凝血酶原時(shí)間，依據(jù)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）指導(dǎo)個(gè)體化用藥。個(gè)體對藥物的反應(yīng)差異主要源于外界環(huán)境因素改變和機(jī)體自身的遺傳因素。既往的小型研究結(jié)果表明，基因型指導(dǎo)的劑量算法可以提高華法林抗凝治療的有效性和安全性。

     最近，歐洲遺傳藥理學(xué)抗凝治療（EU-PACT）組織對3個(gè)香豆素類抗凝劑治療房顫/靜脈血栓栓塞的多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行了兩項(xiàng)數(shù)據(jù)分析。在兩項(xiàng)EU-PACT分析中，初始劑量算法公式中納入基因分型所產(chǎn)生的增量價(jià)值至多是中等的。

     研究一：基因型指導(dǎo)華法林劑量抗凝療效及安全性優(yōu)于臨床標(biāo)準(zhǔn)劑量

     該研究比較按基因型確定華法林劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量對抗凝療效和安全性的影響，共納入455名患者，61%為男性，98.5%為白人。通過床邊檢測對CYP2C9*2、CYP2C9*3和VKORC（-1639G→A）三種基因型進(jìn)行了鑒定。
   

    基因型指導(dǎo)組（n=227）在前5天按基因型確定華法林用藥劑量；而對照組（n=228）在前3天給予負(fù)荷劑量（標(biāo)準(zhǔn)劑量）。然后所有患者均給予常規(guī)臨床治療。主要結(jié)局指標(biāo)為在啟動(dòng)華法林治療第12周時(shí)INR達(dá)到2.0-3.0治療范圍的時(shí)間百分比。

     在12周時(shí)，基因型指導(dǎo)組主要結(jié)局指標(biāo)為67.4%,對照組為60.3%（95%CI:3.3-10.6,P<0.001）。在開始用藥時(shí)兩組平均INR之間的差異巨大，8周后差異無顯著性。與對照組相比，基因型指導(dǎo)組INR≥4.0的可能性顯著降低，并可更快地達(dá)到INR治療范圍，兩組分別為29天和21天，P<0.001）。
   

    研究二：基因型指導(dǎo)醋硝香豆素/苯丙香豆素給藥劑量未顯著改善抗凝療效

     研究者進(jìn)行了兩項(xiàng)醋硝香豆素（苊香豆醇）/苯丙香豆素治療房顫或靜脈血栓栓塞的單盲隨機(jī)試驗(yàn)。對基因型（CYP2C9和VKORC1）指導(dǎo)的劑量算法和包括各種臨床變量的劑量算法進(jìn)行了比較。主要結(jié)局指標(biāo)為在啟動(dòng)華法林治療第12周時(shí)INR達(dá)到2.0-3.0治療范圍的時(shí)間百分比。由于入組率低，將兩項(xiàng)研究合并分析，共納入548名患者?；蛐椭笇?dǎo)組和對照組分別為273例和275例，10周隨訪時(shí)分別為239例和245例。

     基因型指導(dǎo)組主要結(jié)局指標(biāo)為61.6%,在對照組為60.2%,兩組無顯著差異（P=0.52）。在治療的前4周里，基因型指導(dǎo)組與對照組處于INR治療范圍的時(shí)間百分比分別為52.8%和47.5%（P=0.02）。兩組中出血或血栓栓塞事件發(fā)生率之間沒有顯著差異。

     研究評論

     這兩項(xiàng)研究產(chǎn)生了不同的結(jié)果。在華法林研究中，對照組采用固定的給藥方案，以遺傳藥理學(xué)為基礎(chǔ)的給藥劑量與INR治療范圍內(nèi)時(shí)間百分比較高相關(guān)。而在醋硝香豆素/苯丙香豆素研究中，對照組用藥通過多個(gè)臨床變量確定，基因分型指導(dǎo)組并沒有提高INR治療范圍內(nèi)的時(shí)間百分比。這表明在達(dá)到INR治療范圍時(shí)非基因因素的重要性。

     因此，基于上述研究，目前臨床實(shí)踐中不推薦采用基因分型指導(dǎo)華法林等香豆素類抗凝劑（拮抗維生素K）的使用劑量。