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　　最近2～3年研究發(fā)現，腫瘤患者外周中的游離核酸蘊含豐富的腫瘤信息，這為腫瘤的個體化藥物治療向無創(chuàng)化、實時化邁進提供了新的檢測來源。

　　全球每年新發(fā)胃癌98.96萬例，占所有腫瘤患者的8%；每年約有73.8萬人死于胃癌，占所有腫瘤死亡人數的10%。相對于其他惡性實體腫瘤，胃癌預后較差，5年生存率僅20%左右。除手術完全切除外，目前胃癌尚無有效的“金標準”治療方案。我國多數胃癌患者在診斷時已屬進展期，預后極差，5年生存率僅7%。

　　胃癌的個體化化療

　　胃癌的化療從上世紀80年代獲得應用以來，化療方案經歷了諸多演變。大樣本隨機對照研究表明，迄今最常采用的藥物主要有5-氟尿嘧啶（5-FU）類、蒽環(huán)類、鉑類和紫杉類，但任一組合的方案有效率不超過50%，平均總生存時間約9～11個月。

　　我們在早期回顧性臨床研究中發(fā)現，胃癌組織中DNA修復途徑的關鍵基因ERCC1的mRNA水平高低與鉑類化療生存時間存在顯著相關性，ERCC1低表達患者的平均生存時間為15.8個月，而ERCC1高表達患者的平均生存時間僅為6.2個月。

　　近幾年的基礎研究表明，相對于ERCC1及其他僅參與核苷酸剪切修復途徑的DNA修復基因，BRCA1因其同時參與多條修復途徑發(fā)揮著更為核心的作用。而迄今為止，對于BRCA1功能調控途徑的研究仍較缺乏，目前認為參與BRCA1功能調控主要有泛素化（ubiquitination）及類泛素化（SUMOylation）兩大系統(tǒng)。2007年，《科學》（Science）雜志上同時發(fā)表了3篇關于受體相關蛋白80（RAP80）參與DNA修復途徑并影響B(tài)RCA1功能的報道。

　　2009年，《自然》（Nature）雜志上又同時發(fā)表了3篇關于SUMO修飾在DNA修復中起重要調節(jié)作用的文章，這些報道首次揭示了泛素化外的BRCA1調控單元。這些結果一經報道即引起了腫瘤學界的廣泛關注。2010年，《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEngl J Med）就SUMO調控BRCA1DNA修復功能的研究作了專題評述，并指出該途徑有望成為腫瘤治療的新靶點。

　　基于以上研究熱點，我們對近5年在我院治療的1760名胃癌患者進行篩選及長期隨訪，并對有完整隨訪資料及足夠組織標本的200余例患者進行BRCA1及其功能調節(jié)分子的表達進行檢測，結果發(fā)現，胃癌腫瘤組織中BRCA1mRNA表達水平，可以預測胃癌患者是否可從含多西他賽的化療方案中獲益。BRCA1高表達的患者接受多西他賽化療生存時間為24.9個月，而BRCA1低表達者僅9.5個月。此外，SUMO調控途徑的關鍵基因PIAS1及PIAS4對BRCA1的功能有明顯的調控作用。

　　在此基礎上，南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院腫瘤中心開展了“BRCA1mRNA表達水平指導下進展期胃癌個體化療的隨機對照前瞻性研究”，該項目針對晚期胃癌患者，在接受治療前檢測藥物敏感相關基因表達水平，選擇預計有效率高的化療藥物，設計最佳化療方案，從而提高腫瘤治療效果，改善腫瘤患者預后，并為胃癌的個體化治療提供更高級別的科學證據。

　　目前根據患者自身遺傳學背景和腫瘤細胞生物學特性選擇化療/分子靶向藥物的“個體化治療”已成為提高腫瘤治療效果、減少毒副作用的必經之路。

　　胃癌的個體化分子靶向治療

　　在前期的Ⅱ期臨床試驗中，貝伐珠單抗聯合化療可提高進展期胃癌患者的無進展生存時間至8.3個月。目前，也有Ⅲ期臨床試驗評價貝伐珠單抗在胃癌輔助治療中的地位。

　　對于抗血管生成治療的分子標志，有研究報道，AEG作為可激活血管生成途徑的多功能癌基因，其表達水平越高預示著對貝伐珠單抗敏感性越高。

　　接受西妥昔單抗聯合化療藥物治療的進展期胃癌患者，無進展生存時間為8個月。而最近發(fā)表的一項研究表明，抑癌基因PTEN蛋白陽性的胃癌患者接受西妥昔單抗聯合FOLFIRI方案化療，其生存時間較PTEN缺失的患者長（23.8個月對14.3個月），無進展生存時間更是高達14個月。

　　ToGA是第一項曲妥珠單抗治療HER2陽性胃癌患者的大樣本、多中心、隨機對照Ⅲ期臨床研究，也是第一項證實化療聯合靶向藥物可改善進展期胃癌生存實踐的臨床研究。目前曲妥珠單抗已經成為HER2陽性進展期胃癌患者治療的新選擇。