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    早在1922年Sampson首先報(bào)道并提出子宮內(nèi)膜異位癥，進(jìn)入21世紀(jì)以來(lái)子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病率為10%～15%，已成為婦科常見(jiàn)病、多發(fā)病。子宮內(nèi)膜異位癥是具有侵襲性、復(fù)發(fā)性惡性行為的良性疾病，發(fā)生于具有卵巢功能的生育期婦女，而這一生理時(shí)期長(zhǎng)達(dá)30年以上，且是女性一生中最為重要和輝煌的時(shí)期。子宮內(nèi)膜異位癥侵?jǐn)_著廣大婦女的身心健康，嚴(yán)重地影響著她們的生活質(zhì)量，因此引起了醫(yī)學(xué)界的高度關(guān)注，成為婦產(chǎn)科學(xué)領(lǐng)域研究的重要內(nèi)容之一。關(guān)于子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病因素的探討歷時(shí)久遠(yuǎn)，其中Sampson 提出的“經(jīng)血倒流內(nèi)膜種植”是最早期也是最為經(jīng)典的學(xué)說(shuō)之一，迄今為止各種相關(guān)學(xué)說(shuō)都不能以一蓋全，解釋全部的臨床現(xiàn)象。國(guó)內(nèi)外學(xué)者應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)從分子學(xué)、基因?qū)W、蛋白組學(xué)和遺傳學(xué)層面進(jìn)行研究探討，我們期待在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)制方面有所突破和發(fā)現(xiàn)。

    子宮內(nèi)膜異位癥的臨床表現(xiàn)呈現(xiàn)出多樣性、復(fù)雜性，被臨床醫(yī)師診斷為子宮內(nèi)膜異位癥的患者70%～80%因疼痛而就醫(yī)，30%～50%因不育就醫(yī)。少部分患者異位病灶的部位特殊，如泌尿道、腸道和呼吸道，臨床表現(xiàn)為血尿、便血和咯血或相應(yīng)器官的功能受損，這些患者會(huì)因此而就診于內(nèi)外科；還有少數(shù)患者診斷明確而無(wú)臨床癥狀?？傊莆蘸土私庾訉m內(nèi)膜異位癥的臨床發(fā)病為周期性特點(diǎn)，做出子宮內(nèi)膜異位癥的臨床診斷并不困難，困難的是子宮內(nèi)膜異位癥治療后復(fù)發(fā)、受累器官功能恢復(fù)以及深部?jī)?nèi)膜異位病灶的治療。

    治療子宮內(nèi)膜異位癥的目的有三個(gè)方面，即緩解癥狀、解除受累器官功能影響和預(yù)防病灶?lèi)鹤?。子宮內(nèi)膜異位癥的治療包括藥物、手術(shù)以及手術(shù)聯(lián)合藥物或藥物聯(lián)合手術(shù)，手術(shù)有保守性手術(shù)、根治性手術(shù)。無(wú)論選擇哪一種治療方案，最為關(guān)鍵的是根據(jù)每一位患者的具體情況制訂個(gè)體化的治療方案，這是子宮內(nèi)膜異位癥治療的關(guān)鍵。本文就子宮內(nèi)膜異位癥的治療策略進(jìn)行闡述。

    一、藥物治療

    以往對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥藥物治療的闡述以假孕療法、假絕經(jīng)療法分類(lèi)，究其治療原則或治療目的是緩解癥狀、通過(guò)抑制排卵解除疼痛和控制病灶。在此以治療目的分別展開(kāi)闡述。

    （一）緩解癥狀為主

    非甾體抗炎藥物，以萘普生（naprpxen）為代表的非甾體抗炎藥，通過(guò)抑制前列腺素合成而起到鎮(zhèn)痛抗炎作用，以達(dá)到解除疼痛之目的，主要用于無(wú)明顯病灶和無(wú)相應(yīng)器官功能障礙，并且用藥有效者。

    （二）抑制排卵

    1. 類(lèi)甾體睪酮衍生物：此類(lèi)合成藥物以丹那唑（danazol）為代表，1971年Greenblatt等首次報(bào)道丹那唑治療子宮內(nèi)膜異位癥，隨之成為美國(guó)FDA批準(zhǔn)為專(zhuān)門(mén)治療子宮內(nèi)膜異位癥的第一個(gè)藥物。它是20世紀(jì)80年代治療子宮內(nèi)膜異位癥的首選藥物，也是作為判斷治療子宮內(nèi)膜異位癥療效的金標(biāo)準(zhǔn)。丹那唑?yàn)?7-乙炔睪酮衍生物，有弱雄激素活性，兼有蛋白同化作用和抗孕激素作用，而無(wú)雌、孕激素活性?；A(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床研究都發(fā)現(xiàn)丹那唑與甾體激素受體結(jié)合，抑制或影響卵巢性激素水平，從而影響或緩慢地達(dá)到抑制排卵的作用；丹那唑還直接作用于子宮內(nèi)膜受體，導(dǎo)致內(nèi)膜萎縮，緩解疼痛有效率可達(dá)90%，并且可以控制病灶。然而，丹那唑的蛋白同化作用以及弱雄激素活性使得副反應(yīng)凸顯，主要表現(xiàn)為肝臟功能受損和雄性體征出現(xiàn)。接受治療的患者80%有副作用出現(xiàn)，有20%的患者因此而必須停藥，停藥后6～12個(gè)月疾病復(fù)發(fā)。

    2003年Cottreau等報(bào)道了丹那唑與卵巢癌的關(guān)系，提示應(yīng)用丹那唑的子宮內(nèi)膜異位癥患者發(fā)生卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯大于對(duì)照組，雖然到目前為止僅為少量文獻(xiàn)報(bào)道，但是雄激素與卵巢癌發(fā)生的關(guān)系不得不引起我們的高度關(guān)注。丹那唑的副作用以及與卵巢癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)使得丹那唑的應(yīng)用受到一定的限制。丹那唑用法為200～300 mg，bid，口服，每日不超過(guò)800 mg。丹那唑有陰道栓劑，用法為100 mg，qn，持續(xù)3～6個(gè)月。內(nèi)美通（nemestran）為19-去甲睪酮衍生物，與丹那唑藥理作用類(lèi)似，對(duì)肝臟功能的影響和類(lèi)雄激素作用小于丹那唑。歐洲國(guó)家應(yīng)用較普遍。內(nèi)美通用法為10 mg，biw，口服，持續(xù)3～6個(gè)月。

    2. 促卵泡生成激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a）：是對(duì)第6位和（或）第10位的氨基酸進(jìn)行修飾后人工合成的十肽分子結(jié)構(gòu)，其生物效應(yīng)較內(nèi)源性GnRH增加百倍，并且半衰期長(zhǎng)。GnRH-a對(duì)垂體有雙重作用，小劑量、脈沖性輸入時(shí)，可激發(fā)垂體功能，促進(jìn)促黃體生成素（LH）釋放，誘發(fā)排卵；大劑量持續(xù)給予GnRH-a時(shí)，GnRH-a將占據(jù)垂體大部分GnRH受體，減少垂體促卵泡生成素（FSH）和LH分泌及卵巢性激素合成，作用類(lèi)似“藥物性卵巢切除術(shù)”，出現(xiàn)停經(jīng)、異位的內(nèi)膜組織萎縮。一般用藥至第3個(gè)周期時(shí)臨床癥狀緩解，子宮內(nèi)膜異位病灶開(kāi)始縮小，繼續(xù)用藥后臨床癥狀明顯緩解甚至消失，臨床研究及經(jīng)驗(yàn)證實(shí)6個(gè)周期療效優(yōu)于3個(gè)周期，因此建議以6個(gè)周期為宜，不得超過(guò)6個(gè)周期。GnRH作用下的假絕經(jīng)是可恢復(fù)的，停藥后次月下丘腦-垂體-卵巢軸功能即可恢復(fù)，不影響并有益于治療后排卵受孕。GnRH的副作用主要為低雌激素水平而引起的低雌激素癥狀，血管舒縮障礙和骨量丟失。患者主訴潮熱、關(guān)節(jié)酸痛等發(fā)生率約為77%，往往發(fā)生于用藥的第2～3個(gè)周期，根據(jù)子宮內(nèi)膜異位癥治療“雌激素窗口”學(xué)說(shuō)，即用藥后雌二醇（E2）水平維持在109.8～183.0 pmol/L水平，既不會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，也不會(huì)引起異位內(nèi)膜生長(zhǎng)。給予反向添加治療（add-backtherapy），即在用GnRH-a第 2～3個(gè)周期開(kāi)始反向添加，比如，每日口服妊馬雌酮（商品名：倍美力） 0.300～0.625 mg，甲羥孕酮2～5 mg 各1次；或者口服避孕藥去氧孕烯炔雌醇片（商品名：媽富?。?。關(guān)于反向添加治療可選擇的甾體類(lèi)激素藥物，臨床醫(yī)師有各自的經(jīng)驗(yàn)，關(guān)鍵是理解“雌激素窗口”的理念，掌握給藥劑量。

    目前，所有治療子宮內(nèi)膜異位癥的藥物療效明確，差異就在于藥物的副作用。而只有GnRH-a的副作用能夠預(yù)防和糾正，患者的順應(yīng)性好，因此GnRH-a長(zhǎng)效緩釋制劑在發(fā)達(dá)國(guó)家中被作為治療子宮內(nèi)膜異位癥最常用的藥物，對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥復(fù)發(fā)者更是優(yōu)先應(yīng)用，由于目前長(zhǎng)效GnRH-a藥物均來(lái)自國(guó)外，價(jià)格昂貴，并不是大多數(shù)國(guó)人都能夠承受的。臨床常用的GnRH-a長(zhǎng)效緩釋制劑有亮丙瑞林（leuprolide），商品名抑那通，3.75 mg；戈舍瑞林（goserelin），商品名諾雷得，3.6 mg，皮下注射；曲普瑞林（t**torelin），商品名達(dá)菲林，3.75 mg，肌肉注射，每28 d一次，連續(xù)6次。

    3. 口服避孕藥：避孕藥抑制排卵的機(jī)制是作用于下丘腦水平，使得下丘腦-垂體-卵巢軸被抑制從而不能排卵；避孕藥中的孕激素成分使子宮內(nèi)膜增殖下降，內(nèi)膜細(xì)胞凋亡，同樣的細(xì)胞生物行為的變化出現(xiàn)在異位的內(nèi)膜細(xì)胞，臨床表現(xiàn)為月經(jīng)量減少，痛經(jīng)緩解，病灶不再增大。1958年Kistner在美國(guó)產(chǎn)科與婦科雜志發(fā)表了一篇論文，介紹了首先應(yīng)用口服避孕藥治療子宮內(nèi)膜異位癥。隨著避孕藥配方的不斷探索和改進(jìn)，口服避孕藥的藥效愈來(lái)愈好，副作用愈來(lái)愈小，治療滿意率可達(dá)80%，愈來(lái)愈廣得被醫(yī)師推薦和患者接受?？诜茉兴幍膬?yōu)點(diǎn)還在于能夠較長(zhǎng)期地應(yīng)用，并且價(jià)格低廉。

    4. 宮內(nèi)絕育器：曼月樂(lè)為左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)（levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNG-IUS，Mirena），20世紀(jì)70年代用作避孕，為T(mén)形結(jié)構(gòu)，縱臂含左旋18-甲基炔諾酮（LNG），每日釋放20 μg，可放置5年。Fedele等[6]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)11例陰道直腸隔子宮內(nèi)膜異位癥患者宮內(nèi)放置曼月樂(lè)，12個(gè)月后觀察，痛經(jīng)、盆腔疼痛、深部性交痛緩解，病灶縮小。關(guān)于曼月樂(lè)治療子宮內(nèi)膜異位癥的小樣本報(bào)道屢見(jiàn)不鮮，臨床經(jīng)驗(yàn)證實(shí)曼月樂(lè)適用于痛經(jīng)和月經(jīng)量增多而子宮增大不明顯的患者，不良反應(yīng)為在放置初期（2～6個(gè)月）出現(xiàn)少量不規(guī)則陰道流血，給予對(duì)癥處理即可[7]。

    5. 單用孕激素類(lèi)藥物：持續(xù)給予孕激素即假孕療法，因?yàn)橛盟幤陂g極易出現(xiàn)突破性出血，加之出現(xiàn)的副作用，患者依從性差而放棄。而周期性用藥的患者順應(yīng)性好，藥物副作用少，均優(yōu)于持續(xù)給藥方案，但是控制病灶的作用不明顯。

    6. 其他藥物：三苯氧氨、米非司酮等療效尚不穩(wěn)定，停藥后癥狀復(fù)發(fā)，且有癥狀反彈之虞。研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥患者的異位以及在位內(nèi)膜均有芳香化酶表達(dá)，而對(duì)照組則無(wú)表達(dá)，應(yīng)用芳香化酶抑制劑治療子宮內(nèi)膜異位癥引起了臨床醫(yī)師的興趣，已有個(gè)案或小樣本報(bào)道。選擇性孕酮受體調(diào)節(jié)劑的特異性抗內(nèi)膜增殖使其萎縮的作用正在臨床研究中。由此可見(jiàn)，關(guān)于藥物治療子宮內(nèi)膜異位癥有許多我們未知的空間需要去探索。

    二、手術(shù)治療

    子宮內(nèi)膜異位癥手術(shù)治療分為兩大類(lèi)：保留卵巢的保守性手術(shù)，切除卵巢的根治性手術(shù)。重點(diǎn)在于前者。保守性手術(shù)的目的：第一，去除或縮減病灶，改善微循環(huán)；其次，恢復(fù)盆腔內(nèi)生殖器解剖，比如輸卵管黏連，卵巢與輸卵管之間的解剖關(guān)系等；明確病灶有無(wú)惡變，保留卵巢功能。有條件的則以腹腔鏡術(shù)式為首選。對(duì)于保守性手術(shù)的目的、術(shù)式和范圍，臨床醫(yī)師已達(dá)成共識(shí)，需要強(qiáng)調(diào)的是無(wú)論經(jīng)腹還是腹腔鏡手術(shù)，須注意卵巢異位病灶切除時(shí)對(duì)卵巢功能的保護(hù)。眾所周知，卵巢皮質(zhì)中的始基卵泡是有限的，是不會(huì)再生的，在切除內(nèi)膜異位病灶的同時(shí)會(huì)帶走部分正常卵巢組織，這就意味著有卵泡喪失。Muzii等報(bào)道54%的卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫標(biāo)本會(huì)同時(shí)剝除瘤體周?chē)穆殉步M織。

    手術(shù)中電凝也會(huì)破壞卵巢組織以及引起術(shù)后創(chuàng)面炎癥反應(yīng)，縫合造成血供不暢等都會(huì)造成卵巢儲(chǔ)備功能下降，并且系統(tǒng)研究手術(shù)與卵泡儲(chǔ)備以及卵巢功能發(fā)現(xiàn)，卵巢門(mén)附近被切除的卵巢組織有始基卵泡和次級(jí)卵泡，被切除的子宮內(nèi)膜異位癥病灶帶走的卵巢組織中只有卵巢門(mén)處的組織才具有卵泡和功能。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)35歲以下的患者卵巢組織易受損傷，接受子宮內(nèi)膜異位病灶手術(shù)的患者，獲卵率以及妊娠率都低于未曾接受過(guò)手術(shù)的對(duì)照組。接受腹腔鏡子宮內(nèi)膜異位病灶剝除的卵巢比正常卵巢的獲卵率減少53%，而卵子受精率和胚胎質(zhì)量的比率與對(duì)照組比較沒(méi)有差異。提示手術(shù)對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能的影響是造成卵泡數(shù)量減少的原因，但是并不影響卵子的質(zhì)量。至于如何預(yù)防，在手術(shù)中要注意以下幾點(diǎn)，提高手術(shù)技能，注意組織解剖層次，避免傷害正常卵巢組織及血管（特別是卵巢門(mén)部位）；對(duì)卵巢組織減少使用電凝止血，有出血?jiǎng)t定位、定點(diǎn)止血；必要時(shí)可采用縫合壓迫止血。

    三、手術(shù)聯(lián)合藥物

    手術(shù)聯(lián)合藥物中是否術(shù)后立即給藥根據(jù)患者的具體情況而決定。如果患者因子宮內(nèi)膜異位而不育，并且是以卵巢子宮內(nèi)膜異位癥為主，手術(shù)切除病灶后盆腔解剖和微環(huán)境改變有利于受孕，一般手術(shù)后6個(gè)月以內(nèi)是最佳時(shí)機(jī)，在此期間可以不予用藥，給予患者受孕指導(dǎo)令其自然受孕。手術(shù)后聯(lián)合用藥可增加妊娠率的小樣本報(bào)道很多，也有研究提示手術(shù)后給予藥物治療，比如GnRH-a并不能夠增加妊娠率，這些問(wèn)題已引起了大家的關(guān)注，相關(guān)臨床研究和觀察正在進(jìn)行。對(duì)于有排卵障礙的患者術(shù)后給予輔助生育技術(shù)支持是有好處的?；颊吲枨粌?nèi)膜異位病灶廣泛而嚴(yán)重，并且以深部?jī)?nèi)膜異位病灶為主建議術(shù)后給藥，可以延緩復(fù)發(fā)。

    四、子宮內(nèi)膜異位病灶?lèi)鹤?/strong>

    自1925年Sampson首先報(bào)道子宮內(nèi)膜異位癥惡變至2006年，文獻(xiàn)報(bào)道共有900例，發(fā)生率為0.7%～1.5%。子宮內(nèi)膜異位癥病灶?lèi)鹤儾课欢酁槁殉玻?1.9%）和腸道（5.2%），其余為盆腔、陰道直腸隔、陰道、會(huì)陰切口、剖宮產(chǎn)手術(shù)瘢痕和臍部等。北京協(xié)和醫(yī)院報(bào)道1例嚴(yán)重的腹壁瘢痕子宮內(nèi)膜異位癥惡變，預(yù)后不良。子宮內(nèi)膜異位癥惡變的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)是在同一卵巢內(nèi)子宮內(nèi)膜異位癥病灶和癌并存；病灶中有良性的子宮內(nèi)膜異位癥病灶向惡性移行的組織形態(tài)證據(jù)。臨床表現(xiàn)為病灶在短期內(nèi)增大或出現(xiàn)新的病灶，疼痛性質(zhì)有變化，影像學(xué)檢查（超聲、CT、MRI）病灶內(nèi)有乳頭樣圖像、病灶局部不規(guī)則增厚和病灶血流豐富，CA125升高或不斷上升。

    趙文榮等報(bào)道卵巢子宮內(nèi)膜異位癥1289例中惡變14例，惡變率為1%，惡變病灶與良性病灶比較，病灶增大，痛經(jīng)程度改變、超聲提示有乳頭樣回聲結(jié)構(gòu)以及CA125水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。當(dāng)子宮內(nèi)膜異位癥病灶增大≥10 cm、CA125升高≥500 U/L，患者腹痛性質(zhì)有變化，影像學(xué)檢查有提示時(shí)，則應(yīng)高度懷疑子宮內(nèi)膜異位癥病灶?lèi)鹤儭Ｎ挥谂枨灰酝獾淖訉m內(nèi)膜異位癥病灶有治療條件的均應(yīng)以手術(shù)切除病灶為原則。比如手術(shù)瘢痕中子宮內(nèi)膜異位癥病灶，一旦診斷就需手術(shù)切除。

    對(duì)于子宮內(nèi)膜異位癥治療后復(fù)發(fā)、深部子宮內(nèi)膜異位癥的治療仍遵循上述治療原則和治療方法。綜上所述，對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥的治療，腹腔鏡手術(shù)是最合適的手術(shù)方式，抑制排卵是最好的藥物治療，妊娠是最有效的生理治療。關(guān)鍵在于治療方案因人而異，比如已生育的患者以緩解癥狀、控制病灶為主，治療期間警惕病灶?lèi)鹤?；不育的患者則應(yīng)以幫助恢復(fù)生殖功能為主；未生育的年輕患者治療最為棘手，在治療過(guò)程中要重視保護(hù)卵巢功能和生殖器官。（子宮內(nèi)膜異位癥的治療策略 楊丹）