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    輕微型肝性腦病(MHE)是指部分肝硬化患者無明顯肝性腦病(HE)臨床表現(xiàn)，但通過精細的神經(jīng)心理或神經(jīng)生理學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)患者存在認知功能障礙。MHE也可發(fā)生于門體分流患者?；赪estHaven分期，HE臨床上分為Ⅰ～Ⅳ期。近期有學(xué)者將MHE和I期HE統(tǒng)稱為隱性肝性腦病(covertHE)，相應(yīng)的顯性肝性腦病(overtHE，OHE)則為Ⅱ～Ⅳ期HE。

    絕大多數(shù)肝硬化患者在病程過程中會出現(xiàn)不同程度的腦病。由于診斷標準與肝硬化嚴重程度不同，各地MHE的發(fā)生率差異較大。據(jù)國外資料報道肝硬化患者MHE的發(fā)生率為30％～84％，國內(nèi)1991～2003年文獻報道肝硬化MHE的發(fā)生率為38.8％～85.0％。近年來，安徽、寧波、遼寧和酒泉地區(qū)報道肝硬化MHE發(fā)生率分別為44.3％、52.6％、52.1％和43％，但這些研究大多用數(shù)字連接試驗(NCT)單項異常作為MHE的診斷標準，也沒有根據(jù)肝硬化嚴重程度進行分層研究。

    最近中華醫(yī)學(xué)會消化學(xué)會肝膽協(xié)作組對全國13個省市自治區(qū)16家三級醫(yī)院住院的519例肝硬化患者(63％由慢性乙型肝炎引起)進行調(diào)查，以NCT—A和數(shù)字符號試驗(DST)兩者均異常(正常值加減2SD)診斷為MHE，發(fā)現(xiàn)MHE的發(fā)生率為39.9％，其中Child分級A級患者中MHE為24.8％，B級患者為39.4％，C級患者為56.1％。MHE患者生命質(zhì)量低下、工作能力下降和注意力低下等系列問題，若能及時發(fā)現(xiàn)可避免從事危險作業(yè)而出現(xiàn)意外，避免給社會和患者造成嚴重的危害。一旦確診MHE，大約50％患者在30個月內(nèi)進展至OHE，而OHE的預(yù)后較差，MHE可作為影響肝硬化生存率的***危險因素。

    一、MHE的診斷

    MHE患者由于缺乏臨床癥狀，隱蔽性強，常規(guī)的實驗室與體格檢查難以發(fā)現(xiàn)。事實上，患者客觀上存在認知功能障礙，包括心理加工速度、精細運動技能、記憶力、復(fù)雜注意力、構(gòu)建能力和視覺空間定向能力方面的缺損。MHE的診斷主要基于神經(jīng)心理學(xué)與神經(jīng)生理學(xué)測試來評估患者的認知功能，但對各種檢查測試的正常域值及評價也不統(tǒng)一，目前尚無公認的診斷MHE“金標準”。Ortiz等從實用性出發(fā)推薦的所謂MHE的診斷標準，其實就是診斷思路，即：①有導(dǎo)致MHE的基礎(chǔ)疾病存在；②臨床檢查精神狀態(tài)無異常；③通過特殊的檢查發(fā)現(xiàn)神經(jīng)損害；④排除引起神經(jīng)損害的其他病因或紊亂。

    1.神經(jīng)心理學(xué)測試

    MHE患者認知功能障礙的特征性表現(xiàn)為注意力的缺乏、工作記憶問題以及執(zhí)行功能缺陷，因此存在注意力、行為能力、專注功能和神經(jīng)運動功能下降，一些心理智能測試就是基于對這些異常改變進行有效的識別。心理智能測試對MHE的診斷最有價值，其結(jié)果容易計量，便于隨訪。臨床上常使用的簡單心理智能測試包括NCT—A和NCT—B、DST、線追蹤試驗（LTT）、系列打點試驗(SDT)和模塊設(shè)計試驗(BDT)等，其中NCT簡便易行，敏感性高，臨床上最常用。NCT在一定程度上反映了人的注意與精細運動技能等神經(jīng)生理活動，但受到年齡、教育程度、學(xué)習(xí)記憶和不同文化背景及種族的影響。因此，應(yīng)用這些診斷試驗時應(yīng)針對不同人群進行校正與標準化。

    臨床上往往應(yīng)用數(shù)個心理智能測試相結(jié)合來診斷、評估和監(jiān)測MHE。肝性腦病心理測試積分(PHES)就是一個常用的標準化的測試組，包括5個試驗(NCT-A、NCT-B、DST、LTT和SDT)，對HE診斷的敏感性和特異性分別達96％和100％，PHES也是目前大多數(shù)臨床研究所采用的診斷MHE的可靠方法。PHES的正常參考值最初以德國人為基礎(chǔ)，隨后在不同國家的人群中也建立了相應(yīng)的正常值并得到驗證。其缺點是耗時較多，對記憶功能評估較弱，對結(jié)果的解釋有時也存在困難，用于診斷與監(jiān)測MHE時，也需要根據(jù)年齡與教育背景進行校正。

    另一個標準化測試組合為可重復(fù)性的神經(jīng)心理狀態(tài)測試組(RBANS)，主要評估順行性記憶、工作記憶、認知處理速度、語言和視覺空間的功能，最近也推薦用于評估終末期肝病的認識功能障礙，可作為MHE的診斷方法之一。

    控制抑制測試(ICT)是計算機化的測試以評估患者的持續(xù)專注力、警惕性、工作記憶力和反應(yīng)抑制。研究證實ICT可作為診斷與隨訪MHE可靠的、敏感的方法。但ICT需要受試者熟悉計算機操作，還有待在不同人群中進一步驗證與標準化。

    2.神經(jīng)生理學(xué)測試

    (1)腦電圖和腦電地形圖

    腦電圖(EEG)和腦電地形圖(BAEM)常用于肝硬化患者精神神經(jīng)狀態(tài)的診斷、評估和檢測，其中肝硬化患者的EEG和BEAM的聯(lián)合異常率為75％。EEG有助于發(fā)現(xiàn)MHE并預(yù)測OHE的形成，但EEG診斷MHE的特異性差，大約8％～40％的MHE患者出現(xiàn)EEG異常。

    通過對EEG的改變進行綜合分析建立了相對優(yōu)化的半定量系統(tǒng)來評估HE，但對EEG獲取、分析和解釋時不可避免的存在觀察者內(nèi)的和觀察者間的偏差而影響評估客觀性。為此建立了更為客觀的EEG光譜分析，就是運用計算機來進行量化分析EEG的改變，但臨床價值有限。

    (2)腦電誘發(fā)電位

    誘發(fā)電位(EP)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)感受外在或內(nèi)在**過程中產(chǎn)生的同步放電反應(yīng)。常用的檢測方法包括：視覺誘發(fā)電位(VEP)、腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP)、軀體誘發(fā)電位(SEP)和P300視覺或聽覺事件相關(guān)電位。VEP和BAEP檢查在不同人、不同時期變化較大，缺乏特異性和敏感性，不如簡單的心理智能檢測，SEP對診斷MHE價值較大。此外，P300事件相關(guān)誘發(fā)電位也是檢測肝硬化MHE患者認知障礙的指標，且視覺P300優(yōu)于聽覺P300。典型的變化為潛伏期(P3ERP)延長的無腦病的肝硬化患者中，64.2％發(fā)展為OHE。EP檢測不受年齡和教育程度的影響，不存在“學(xué)習(xí)”效應(yīng)，具有簡便、無創(chuàng)傷、客觀等優(yōu)點，但需要特殊設(shè)備和費用較高。

    (3)臨界視覺閃爍頻率

    臨界視覺閃爍頻率(CFF)也是診斷MHE的簡單、可靠和精確方法，而且不具有學(xué)習(xí)效應(yīng)，也很少受患者教育程度、性別和檢測時間等因素影響。與健康對照人群及肝硬化神經(jīng)心理正常人群比較，MHE和OHE患者的CFF閾值相應(yīng)下調(diào)。近期一項包括9項研究共納入622例患者的Meta分析表明應(yīng)用此方法診斷MHE的敏感性和特異性分別為61％和79％。國內(nèi)尚無應(yīng)用CFF診斷MHE的資料報道。

    3.神經(jīng)影像學(xué)檢查

    MRI無助于MHE的診斷。近年來開展的磁共振波譜分析(MRS)是***檢測體內(nèi)物質(zhì)代謝及生化物質(zhì)含量的一種無創(chuàng)傷檢查技術(shù)，能用圖像形式表達機體的代謝信息。用MR氫離子波譜(1H—MRS)檢測慢性肝病患者大腦枕部灰質(zhì)和頂部皮質(zhì)可發(fā)現(xiàn)某些有機滲透劑如肌醇、膽堿、谷胺酰胺等含量的變化。但伴發(fā)MHE的肝硬化患者與不伴HE的肝硬化患者均有某些程度改變，其對MHE診斷的價值有限。

    總之，目前有數(shù)個神經(jīng)心理和神經(jīng)生理測試來診斷MHE，但對于其應(yīng)用尚無共識意見。因此，建立快速、精確、客觀和符合成本一效益的診斷方法仍是目前臨床當務(wù)之急。由于神經(jīng)生理學(xué)測試需要特殊設(shè)備及訓(xùn)練有素的專業(yè)人員操作，不利于普及與臨床隨訪。心理智能測試應(yīng)用紙和筆的測試，具有簡便易行，不受時間、場地限制等優(yōu)點，是診斷肝硬化MHE的基本方法。通常推薦選擇簡易智能測試NCT-A、NCT-B、DST和BDT中的任意2項測試來診斷MHE。

    二、MHE的治療

    1.口服不吸收雙糖

    治療MHE的目的在于：改善患者認知功能和提***RQL。乳果糖(β-半乳糖果糖)和乳梨醇(β-半乳糖山梨醇)是合成的口服不吸收雙糖，一直以來是臨床治療HE的“基石”，也是目前治療指南中推薦治療HE的一線藥物。作用機制在于：①口服后在結(jié)腸內(nèi)被乳酸菌、厭氧菌等分解為乳酸和醋酸，降低結(jié)腸pH值，使腸腔呈酸性，從而減少氨的形成與吸收；②其輕瀉作用有助于腸內(nèi)含氮毒性物質(zhì)的排出；③發(fā)揮腸源性益生元(prebiotics)作用，乳果糖可通過腸道酸化，促進乳酸桿菌等有益菌大量繁殖，抑制產(chǎn)氨等有害細菌生長，不僅使氨生成減少，而且有助于保護腸黏膜屏障功能；④促進腸運動；⑤減少具有潛在毒性的短鏈脂肪酸的生成。

    有幾個RCTs研究資料表明：乳果糖能顯著改善MHE的心理智能測試和腦誘發(fā)電位，改變自然病程，提高健康相關(guān)生活質(zhì)量(HRQL)，逆轉(zhuǎn)MHE或防止其進展至OHE。一項對近20年來所有乳果糖治療MHE的RCT研究進行的薈萃分析顯示，與安慰劑和不治療比較，乳果糖可降低MHE患者的血氨水平，改善患者的智力測驗結(jié)果及提高健康相關(guān)生活質(zhì)量，并且有效預(yù)防OHE的發(fā)生，但是乳果糖治療顯著增加了腹瀉的發(fā)生率，且對患者的死亡率沒有影響。因此，乳果糖也是MHE治療的基石。乳果糖通常劑量15～45ml／d，分3～4次口服，劑量調(diào)整至每日2～3次軟便為宜，避免腹瀉。乳果糖無毒性，常見副反應(yīng)為飽脹，有時出現(xiàn)腹痛、惡心、嘔吐等，口服不能耐受者，也可通過灌腸途徑給藥。

    2.口服不吸收抗生素

    口服腸道不易吸收的抗生素能有效抑制腸道產(chǎn)尿素酶的細菌，減少氨的生成。近年，利福昔明的應(yīng)用受到廣泛關(guān)注，在2010年美國FDA批準利福昔明用作HE的治療。近期研究證實，與安慰劑比較應(yīng)用利福昔明能顯著改善肝硬化MHE患者心理測試結(jié)果、提***RQL以及提高駕駛能力。推薦劑量一般為1100～1200mg／d，分2次口服。

    3.益生元、益生菌或合生劑

    腸道微生態(tài)菌群在HE病理形成過程中發(fā)揮重要作用，腸道菌群紊亂是肝硬化患者腸源性內(nèi)毒素血癥、炎癥反應(yīng)及高氨血癥的重要原因之一。通過益生元、益生菌或合生劑調(diào)節(jié)腸道菌群與酸化腸道，可抑制產(chǎn)生尿素酶細芮的生長，對防止氨和有毒物質(zhì)的產(chǎn)生與吸收有一定作用，同時也可以通過改善腸道上皮細胞的營養(yǎng)狀態(tài)降低腸道黏膜通透性，減輕內(nèi)毒素血癥與炎癥反應(yīng)。一些臨床試驗提示微生態(tài)制劑具有改善MHE的認知功能障礙、提***RQL、降低血氨水平及防止進展至OHE。該類制劑無副作用，可長期臨床應(yīng)用。

    4.合理的營養(yǎng)支持

    限制HE患者蛋白的攝入，已有很長的歷史，目前已不再推薦對蛋白的攝入的限制，由于大多數(shù)肝硬化患者存在營養(yǎng)不良，長時間限制蛋白的攝入，加重了營養(yǎng)不良的嚴重度，而負氮平衡會增加骨骼肌的動員，升高血氨。在生理狀況下氨基酸幾乎均在回腸吸收，因此對結(jié)腸氨的產(chǎn)生影響微乎其微。有證據(jù)表明正常的蛋白攝入(每天1.2g／kg)是安全的，對血氨和HE的發(fā)作沒有負面影響，能促進機體的合成代謝，抑制分解代謝，保持正氮平衡更為重要。

    最近的一項研究報道，對肝硬化MHE患者進行定期的營養(yǎng)學(xué)指導(dǎo)，包括按照歐洲腸外與腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會指南推薦的每日每公斤理想體重給予30～35kal熱量及1.0～1.5g蛋白，避免空腹及頻繁進食等，8周后68.4％的肝硬化患者MHE得到逆轉(zhuǎn)，且生活質(zhì)量顯著提高，MHE獲得逆轉(zhuǎn)的患者營養(yǎng)狀況及血漿白蛋白明顯優(yōu)于或高于MHE未獲改善的患者，提示合理的營養(yǎng)補充有利于MHE的改善。