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    新研究表明靶向HIV原病毒需要比之前所認為的更多的新藥

    報道:在抗擊人類免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus,HIV)的道路上,研究人員一直屈居下風.近期來自霍華德休斯醫(yī)學研究所(HHMI)的科學家們?nèi)〉昧艘豁椬钚鲁晒?他們發(fā)現(xiàn)病患體內(nèi)蟄伏的未激活HIV病毒庫比之前想象的要大.這一新發(fā)現(xiàn)表明病毒庫可能比以前估計的要大60倍,這些病毒是一個重要威脅,因為即使采用了最好的HIV藥物治療后,它們?nèi)匀挥锌赡鼙患せ?

    這一研究成果公布在10月24日的Cell雜志上,指出如果無法靶向休眠的這些被稱為原病毒proviruses的病毒,那么長期以來根除HIV的努力可能就是無效的.

    "研究結果表明,存在許多這樣的原病毒,比我們想象的要多"領導這一新研究的HHMI研究員Robert Siliciano說,"但這也并不是就意味著絕望,問題是我們需要更深入了解這一困難的范疇."

    在HIV感染的患者體內(nèi),病毒靶向免疫系統(tǒng)T細胞,其基因被整合到細胞的人類基因中.病毒基因會發(fā)出指令,將T細胞變成病毒加工的工廠.但是在某些細胞中,病毒則保持著休眠狀態(tài),也就是存在于細胞中,但不積極復制產(chǎn)生新的病毒.

    雖然抗逆轉錄病毒藥物可以靶向活躍的病毒,但是研究人員不知道如何根除休眠的病毒.迄今為止,科學家們都還不清楚這種未激活的原病毒到底有多少,其中又有多少病毒未來會被激活.

    "對于致力于艾滋病毒研究的科學家們來說,了解這一病毒庫的大小一直都是一個非常關鍵的問題," Siliciano 說:"問題在于如何檢測病毒殘留?"

    過去衡量病毒庫大小,研究人員主要采用兩種方法,一種是強迫所有T細胞激活,這被認為是開啟了所有未激活的病毒,但是這一觀點未被證實過.另外一種方法就是計算有多少病毒基因組存在,但是這種方法統(tǒng)計的是使得病毒無法行駛功能的突變,因此不具有臨床意義.

    來自HHMI的一位年輕研究員:Ya-Chi Ho擯棄了之前的方法,他認為這兩種方法都無法得到休眠病毒庫的全貌,"利用這兩種檢測方法,都不清楚檢測是不是整個病毒庫."

    Ho和他的同事開發(fā)出一種新技術,不僅能了解到病毒庫的大小,而且還能解析病毒庫的組成.

    他們首先刺激T細胞激活它們,聚焦于未誘導的原病毒,就是在這種激活信號下仍然保持休眠的病毒.然后分析未誘導原病毒的基因組,結果發(fā)現(xiàn)雖然這些病毒基因組中88%存在明顯缺陷,導致病毒將永久無法復制,但是還有12%具有沒有明顯突變,完整的病毒基因組.在這之后,研究人員又合成了與這些完整未誘導原病毒基因組匹配的新病毒基因組,期望這些小突變也許能組織病毒復活.

    "讓我們驚訝是,那些被我們認為具有完整基因組序列的未誘導病毒,能進行完美的復制" ,Siliciano說.這表明原病毒有可能被激活.實際上當研究人員進行第二輪T細胞激活的時候,一些病毒被復活了.

    由此研究人員基于這12%未誘導的原病毒,重新計算病毒庫大小,結果發(fā)現(xiàn)病毒庫實際上比之前預測的要大60倍."這對于治療來說,增加了一個巨大的屏障",即使病患通過抗逆轉錄病毒藥物成功進行了治療,休眠的病毒仍然可以任何時候激活.因此需要靶向這些休眠病毒的藥物,令艾滋病完全得到治愈,Siliciano說.

    這項研究還未回答有關病毒庫的全部問題,"我們認為艾滋病毒的激活是隨機的"Ho說,"但是,我們不清楚到底是什么打開了病毒開關,"這是研究人員下一步的研究目標.

    對于研發(fā)靶向激活T細胞藥物的研究人員來說,這并不是一個好消息,但是更好地了解病毒庫,將有希望研發(fā)出新一代HIV藥物,Siliciano和Ho說.

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