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　　1型糖尿病是選擇性針對胰島β細胞的自身免疫性疾病，自身反應性T、B細胞的激活及自身抗體分泌的增加可能與胰島的免疫炎癥損傷有關；然而，目前對于引起免疫損傷的具體效應細胞及分子機制尚不清楚。近年來的研究表明，一種新的T細胞亞型——Th17輔助性T細胞是免疫炎癥損傷的重要效應細胞。在多種自身免疫性疾病中均發(fā)現(xiàn)Th17輔助性T細胞升高。白細胞介素-17A是Th17輔助性T細胞分泌的特征性細胞因子，也是Th17輔助性T細胞參與免疫反應的重要效應分子。在NOD糖尿病鼠中進行的研究顯示，1型糖尿病鼠胰腺和脾臟中均有白細胞介素-17A表達，白細胞介素-17A表達水平下降與糖尿病病情減輕有關，提示白細胞介素-17A可能參與1型糖尿病的發(fā)生。本研究通過檢測1型糖尿病患者外周血Th17輔助性T細胞和血漿白細胞介素-17A水平，了解Th17輔助性T細胞是否與人類1型糖尿病的發(fā)病有關；同時檢測血漿B細胞活化因子水平，試圖探討Th17輔助性T細胞與B細胞在1型糖尿病發(fā)生中的關系，為闡明Th17輔助性T細胞參與1型糖尿病的機制提供線索。

　　對象與方法

　　一、研究對象

　　選取2009年1月至2010年12月在武漢大學中南醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的門診及住院1型糖尿病患者39例（1型糖尿病組），其中男21例，女18例，平均年齡（31±13）歲，病程3個月至18年，平均病程（7±6）年，均有酮癥酸中毒病史，均已接受胰島素治療，糖化血紅蛋白7.0%~8.0%，平均糖化血紅蛋白7.4%±0.3%。選擇同期住院的2型糖尿病患者40例（2型糖尿病組），其中男28例，女12例，平均年齡（36±8歲），病程6個月至16年，平均病程（7±5）年，糖化血紅蛋白7.0%~8.0%，平均糖化血紅蛋白7.2%±0.3%。糖尿病診斷標準參考1999年世界衛(wèi)生組織制定的標準，即空腹血糖>7.0 mmol/L，餐后2 h或糖耐量試驗2 h血糖>11.1 mmol/L。所有病例均排除感染或伴發(fā)其他自身免疫性疾病。另選取在武漢大學中南醫(yī)院接受體檢的健康志愿者36名（健康對照組），其中男19名，女17名，平均年齡（29±12）歲。研究經(jīng)武漢大學中南醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準實施，所有入選對象均按要求簽署知情同意書。

　　二、研究方法

　?。ㄒ唬┓琶夥z測空腹C肽水平

　?。ǘ┟嘎?lián)免疫吸附法檢測血漿B細胞活化因子和白細胞介素-17A水平

　?。ㄈ┝魇郊毎麅x檢測外周血Th17輔助性T細胞水平

　?。ㄋ模晒鈱崟r定量聚合酶鏈反應檢測RORγt基因表達水平

　　三、統(tǒng)計學分析

　　采用SPSS 11.5軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料以均數(shù)±標準差表示，正態(tài)分布資料兩組間比較采用t檢驗，3組間比較采用單因素方差分析。白細胞介素-17A、B細胞活化因子、RORγt mRNA、Th17輔助性T細胞的相關性采用Pearson相關分析，采用多元線性回歸分析評價空腹C肽與其他各變量的關系。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

　　結(jié)果

　　一、 各組受試者一般資料比較

　　1型糖尿病組和2型糖尿病組病程、糖化血紅蛋白水平、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇無顯著差異，但2型糖尿病組年齡明顯大于1型糖尿病組（t=13.390，P=0.000），空腹C肽水平顯著高于1型糖尿病組（t=22.030，P=0.000）,有極顯著差異。1型糖尿病組甘油三酯水平顯著高于健康對照組（t=14.997，P=0.000）；低密度脂蛋白膽固醇水平雖高于健康對照組，但差異無統(tǒng)計學意義（t=3.190，P=0.076；表1）。

　　二、各組受試者血漿白細胞介素-17A、B細胞活化因子、Th17輔助性T細胞和RORγt基因表達水平比較

　　1型糖尿病組血漿白細胞介素-17A、 B細胞活化因子、外周血Th17輔助性T細胞、外周血單核細胞RORγt mRNA表達水平高于健康對照組（t值分別為5.601、6.211、8.338、12.112，P值分別為0.021、0.015、0.005、0.001），亦高于2型糖尿病組（t值分別為14.970、6.527、4.950、34.470，P值分別為0.000、0.013、0.029、0.000）。與健康對照組相比，2型糖尿病組組血漿白細胞介素-17A、B細胞活化因子、外周血Th17輔助性T細胞、外周血單核細胞RORγt mRNA表達水平輕度增高，差異無統(tǒng)計學意義（t值分別為1.272、0.020、1.449、2.347，P值分別為0.263、0.888、0.233、 0.130；表2）。受試者Th17輔助性T細胞的流式細胞學檢測結(jié)果見圖1~3，其中1型糖尿病患者Th17輔助性T細胞的比例為5.7%（圖1），2型糖尿病患者Th17輔助性T細胞的比例為1.2%（圖2），健康對照者Th17輔助性T細胞的比例為1.1%（圖3）。

　　三、B細胞活化因子與白細胞介素-17A、Th17輔助性T細胞和RORγt mRNA的關系偏相關分析結(jié)果顯示，B細胞活化因子與白細胞介素-17A水平呈顯著正相關（r=0.623，P=0.000），與Th17輔助性T細胞呈正相關（r=0.39，P=0.018）。然而，在排除Th17輔助性T細胞和白細胞介素-17A的影響后，B細胞活化因子與RORγtmRNA呈負相關（r=－0.55，P=0.000）。

　　四、1型糖尿病患者胰島功能與各項觀察指標的關系

　　以空腹C肽為因變量，1型糖尿病病程、Th17輔助性T細胞、白細胞介素-17A、RORγt基因表達、B細胞活化因子為自變量，行多元逐步回歸分析，結(jié)果顯示，Th17輔助性T細胞與空腹C肽水平呈顯著負相關（P<0.01），B細胞活化因子與空腹C肽水平呈正相關（P<0.05），回歸方程為C肽=0.161－0.069×Th17輔助性T細胞+0.003×B細胞活化因子（F=53.594，P=0.011）。

　　研究表明，白細胞介素-17A可與B細胞活化因子協(xié)同減少自身反應性B細胞的凋亡，促進其向漿細胞的分化及自身抗體的分泌，而自身反應性B細胞分泌自身抗體需要Th17輔助性T細胞的輔助。另外，B細胞活化因子促進炎癥反應需要白細胞介素-17的參與，B細胞活化因子基因沉默可抑制前炎癥因子、漿細胞和Th17輔助性T細胞的生成，而敲除白細胞介素-17鼠B細胞活化因子對于促進關節(jié)炎的發(fā)展無明顯作用。這些研究結(jié)果提示，Th17輔助性T細胞和B細胞之間的相互作用與白細胞介素-17A和B細胞活化因子有關。本研究結(jié)果顯示，白細胞介素-17A與B細胞活化因子在1型糖尿病患者中顯著升高，二者呈正相關，而在2型糖尿病患者中僅輕度升高，且與健康對照組相比差異無統(tǒng)計學意義，由此可推測白細胞介素-17A和B細胞活化因子可能參與1型糖尿病的發(fā)病。Th17輔助性T細胞可能通過分泌白細胞介素-17A促進B細胞活化因子的分泌，進而影響B(tài)細胞的存活及自身抗體的分泌。Th17輔助性T細胞促進B細胞存活可能是其參與1型糖尿病發(fā)病的途徑之一。