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    世界衛(wèi)生組織估計(jì)全世界大約有20億乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）感染者，其中3.5～4億為HBV慢性感染者，每年由于急慢性HBV感染而死亡的人數(shù)達(dá)到100萬(wàn)，并呈上升趨勢(shì)。而我國(guó)是乙肝大國(guó)，占據(jù)其中的1/3，有1.2億HBV攜帶者。從數(shù)據(jù)而知，乙肝病毒感染已成為危害人類健康的重要疾病，因此對(duì)HBV感染者有效的抗HBV治療在全世界特別是在我國(guó)顯得尤為迫切。

    國(guó)內(nèi)外在治療HBV感染研究中，認(rèn)為HBV的持續(xù)感染是造成乙肝慢性化的主要原因，且可導(dǎo)致病情發(fā)展、惡化至肝硬化、HBV相關(guān)性肝細(xì)胞癌。因此，抗病毒治療是慢性乙肝治療的關(guān)鍵，被認(rèn)為是迄今為止治療HBV感染最基本的病因治療，以抑制肝炎病毒復(fù)制為依據(jù)。本文就抗乙型肝炎病毒(HBV)藥物的研究進(jìn)展做一綜述。

    1  干擾素（interferon,IFN）

    IFN是機(jī)體感染病毒時(shí)，宿主細(xì)胞通過(guò)抗病毒應(yīng)答產(chǎn)生的一組結(jié)構(gòu)類似、功能相近的低分子糖蛋白，是抗病毒感染最重要的一種細(xì)胞因子。主要分為α、β和γ三型，其中IFN-α和β具有直接抗病毒作用。自1992年IFN-α2b被批準(zhǔn)用于治療病毒性肝炎以來(lái)，迄今為止仍是被FDA批準(zhǔn)的首先藥物。目前全球獲準(zhǔn)上市的IFN有12個(gè)，以IFN-α居多，其臨床療效無(wú)明顯差異。IFN的抗病毒機(jī)制包括免疫調(diào)節(jié)作用和直接抗病毒作用，并以前者為主。近年發(fā)現(xiàn)，IFN在還有抗肝纖維化的作用。目前，IFN-α在抗HBV治療中的問(wèn)題是效果有限，抑制病毒復(fù)制但難以清除病毒，而且停藥后有復(fù)發(fā)現(xiàn)象。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外均傾向于采用重組干擾素，激素撤除合并干擾素療法以及干擾素與其他抗病毒藥物結(jié)合療法治療HBV感染。如聚乙二醇IFN-α是聚乙二醇（PEG）與重組IFN僅結(jié)合形成的長(zhǎng)效干擾素。

    2  核苷類似物（nucleoside analogue）

    HBV為雙股DNA病毒，其復(fù)制需經(jīng)過(guò)逆轉(zhuǎn)錄過(guò)程，該類藥物可抑制HBV-DNA逆轉(zhuǎn)錄酶活性，從而達(dá)到破壞病毒的作用。

    2.1  拉米夫定（lamivudine,LMV）

    是一種嘧啶核苷類抗病毒藥，作為酶底物dCTP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，通過(guò)抑制病毒逆轉(zhuǎn)錄酶及DNA多聚酶，終止病毒DNA鏈延長(zhǎng)，故可使HBV-DNA很快減少。清除HBe和促進(jìn)HBeAg/抗HBe的血清轉(zhuǎn)換，減少血液和肝臟內(nèi)的病毒載量。Schmilovitz Weiss等的臨床研究表明，給急性重型肝炎患者口服LMV后，能有效、迅速地抑制HBV-DNA的復(fù)制，使患者獲得病毒學(xué)、肝組織學(xué)和肝臟生化功能的改善，且患者耐受性好，無(wú)明顯不良反應(yīng)。但長(zhǎng)期用LMV易導(dǎo)致的HBV突變株而降低療效，且價(jià)格較貴，口服吸收率低，停藥后極易產(chǎn)生“反跳”現(xiàn)象，且YMDD的存在影響肝病理的改善。

    2.2  阿德福韋（adefovir,ADV）

    是為無(wú)環(huán)腺嘌呤核苷單磷酸，可繞過(guò)第一步磷酸化，后者常常是核苷類藥物在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵步驟并影響藥效。它不需要轉(zhuǎn)化成三磷酸形式，只要二磷酸形式就能抑制HBV-DNA聚合酶與逆轉(zhuǎn)錄酶。體內(nèi)外研究表明，ADV可明顯抑制HBV野生型和LMV誘導(dǎo)病毒變異株的復(fù)制。對(duì)由LMV耐藥病毒株引起的急性或亞急性重型肝炎，較早加用ADV，能減緩或終止病情惡化，降低病死率。目前尚未發(fā)現(xiàn)有對(duì)ADV耐藥的病毒株，故其有望成為治療對(duì)其他核苷類似物耐藥病毒株的有效藥物。

    2.3  其他

    恩替卡韋（entecavir,ETV）、替比夫定（Telbivudine,LdT）已經(jīng)批準(zhǔn)上市，其他一些核苷類抗病毒藥物如克拉夫定（clevudine）Ⅰ期臨床研究已經(jīng)完成。恩曲他濱（emtricitabine,FTC）和替諾福韋（tenofovir）正在Ⅲ期臨床研究中。另外，如利巴韋林（病毒唑，ribavirin）、阿糖腺苷及其單磷酸鹽、阿昔洛韋（無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷，acyclovir）、膦甲酸酯（phosphonoformate,foscarnet,PFA）、聚肌胞（雙鏈多聚核苷酸，Poly:C）等也是直接或間接作用于病毒DNA-P的廣譜抗病毒藥，在慢性病毒性肝炎的治療上也取得了一定的療效，但也具有易復(fù)發(fā)等缺點(diǎn)。同時(shí)，很多新的核苷類抗病毒藥物正在進(jìn)行抗HBV的評(píng)估，繼續(xù)研究設(shè)計(jì)新的核苷類似物也可防備耐藥突變株的出現(xiàn)。無(wú)論如何，這類藥物為抗HBV的研究提供了新的希望。

    3  中草藥及其有效成分

    許多具有抗HBV的中草藥被發(fā)現(xiàn)，受到國(guó)內(nèi)國(guó)外的高度關(guān)注和廣泛研究?？偟膩?lái)說(shuō)，中草藥一般同時(shí)具有多種活性：能減輕肝損傷癥狀，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）活力下降，并能促進(jìn)肝細(xì)胞再生，使肝組織壞死區(qū)迅速修復(fù)；或者抑制HBV-DNA聚合酶，在DNA水平上阻斷病毒的復(fù)制；或者具有HBsAg結(jié)合活性，阻斷病毒顆粒裝配成有浸染活性的病毒顆粒。國(guó)外學(xué)者從大量中草藥中篩選了很多具有抑制HBV表面抗原和HBV-DNA聚合酶作用的草藥，而且研究發(fā)現(xiàn)具有HBV-DNA聚合酶抑制作用的草藥還有刺激產(chǎn)生腫瘤壞死因子（TNF）的作用。有人對(duì)60種中藥的抗HBV作用進(jìn)行了體外實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)有28種對(duì)HBV-DNA抑制率達(dá)50%以上，18種達(dá)25%～50%，主要為清熱解毒藥，其中部分可降解HBV-DNA。

    3.1  苦味葉下珠

    1982年印度學(xué)者Thyagajan等首次報(bào)道苦味葉下珠（Phyllanthus amarus L）體外對(duì)HBsAg有滅活作用，葉下珠為大戟科葉下珠屬植物葉下珠Phyllanthus urinaia L的干燥全草，具有清熱解毒、明目等功效，主要治療腹瀉下痢、尿路感染、肝炎等。劉莊等的研究表明不同葉下珠品種和制劑在體外均有不同程度的抗HBV活性，而未顯示明顯的細(xì)胞毒性，相同劑量下，藥物對(duì)HBsAg和HBeAg的抑制較對(duì)HBV-DNA抑制效果好，提示藥物對(duì)病毒顆粒產(chǎn)生的抑制不僅在轉(zhuǎn)錄前水平，可有對(duì)mRNA翻譯水平、蛋白分泌等環(huán)節(jié)也有影響。

    3.2  垂盆草

    中藥垂盆草Sedum sarmentosum Bunge為景天科景天屬多年生草本植物，又名地蜈蚣草、佛甲草，我國(guó)分布廣泛。它具有清熱解毒，抗菌消炎作用。廣泛的臨床應(yīng)用已證明垂盆草及其制劑具有顯著的抗肝炎作用。1979年方圣鼎等分得一水溶性氰苷類成分：2-氰基-4-O-β-D-葡萄糖反丁烯-2-醇，并指出其為抗肝炎活性成分。諸國(guó)華等研究發(fā)現(xiàn)垂盆草甙是抗肝炎的活性成分；其水溶性成分具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫能力的作用。

    3.3  水芹

    水芹（Oenanlbe Japanica）在臨床中對(duì)高血壓、高脂血癥、心腦血管疾病患者具有防止作用。研究發(fā)現(xiàn)，水芹甲醇撮物（100mg/kg）可明顯降低血漿中脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物丙二醛的含量，保護(hù)超氧化物歧化酶的活性。水芹可以通過(guò)減少肝臟脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物生產(chǎn)是CC14所致的肝細(xì)胞空泡樣變性、線粒體腫脹、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張等病理?yè)p害減輕，抑制HBV-DNA的復(fù)制，從而達(dá)到抗病毒的效果。

    3.4  其他

    有效的抗 HBV的中草藥很多，還有多糖類如豬苓多糖、香菇多糖、云芝多糖等等，它們都有一定的抑制HBV復(fù)制的作用，并且在治療中安全，無(wú)明顯不良反應(yīng)，但其作用機(jī)制尚待研究。中藥湯劑對(duì)HBV也有一定作用。但中藥治療目前存在諸多問(wèn)題，只有將中藥與現(xiàn)代藥物研究技術(shù)有機(jī)結(jié)合，采用隨機(jī)大樣本前瞻性對(duì)照研究，才能從中尋找和篩選出真正有效的藥物，為人類造福。

    4  免疫調(diào)節(jié)藥物

    免疫調(diào)節(jié)劑可以提高人體的免疫功能，尤其是對(duì)HBV的特異性免疫，還可以識(shí)別和破壞HBV感染的靶細(xì)胞，達(dá)到清除HBV的目的。但應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑對(duì)HBV-DNA和HBeAg的陰轉(zhuǎn)率尚未見(jiàn)報(bào)道，目前多作為輔助或與其他抗HBV藥物聯(lián)合治療。

    胸腺肽α1（thymosin-α1，Tα1）是一種人工合成、由28個(gè)氨基酸組成的高純度多肽，具有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用，其作用機(jī)制可能為增強(qiáng)T細(xì)胞和NK的應(yīng)答功能及刺激IL-2和IFN的產(chǎn)生，增加IL-2受體及組織相容性復(fù)合物Ⅰ類抗原在淋巴和非淋巴系細(xì)胞的表達(dá)，因而有利于機(jī)體清除肝炎病毒；同時(shí)還可以減輕TNF-α的細(xì)胞毒作用，減輕肝細(xì)胞的免疫病理?yè)p傷，促進(jìn)肝臟功能的修復(fù)。國(guó)外有一項(xiàng)關(guān)于Tα1治療慢性乙型肝炎的臨床研究中，用Tα1治療24周，72周后1.6mg組HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率30%（bNDA法）和15%（轉(zhuǎn)錄介導(dǎo)擴(kuò)增法，TMA），HBeAg陰轉(zhuǎn)率達(dá)22.8%；0.8mg組的效果類似。

    其他免疫調(diào)節(jié)劑還有胸腺因子、左旋咪唑涂布劑、免疫核糖核酸、HBV特異性轉(zhuǎn)移因子等。免疫調(diào)節(jié)劑在慢性乙型肝炎中的應(yīng)用目前還缺乏針對(duì)性，療效不確切，尚有待進(jìn)一步研究。特異性免疫調(diào)節(jié)劑，如樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cell,DC）疫苗、HBV的S和前S2治療性疫苗、CTL多肽疫苗、DNA疫苗、反義核酸等處于實(shí)驗(yàn)研究階段，治療效果有待進(jìn)一步研究。預(yù)計(jì)這種新疫苗將成為人類戰(zhàn)勝感染性疾病的有力武器。