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    沿動物體軸的解剖特點有著顯著的差異——例如頭部、胸部和腹部的差異，這些差異是由Hox蛋白家族成員決定的。但是，幾乎就在Hox基因剛被發(fā)現(xiàn)時，科學家們就開始思索，不同的Hox蛋白如何能夠激活特定的基因？因為所有這些蛋白能夠結(jié)合相同的DNA序列。最近，美國霍華德休斯醫(yī)學研究所的科學家David Stern稱，他和他的同事們已經(jīng)解決了這個悖論。

    Stern——霍華德休斯醫(yī)學研究所Janelia Research Campus的研究組長，及其博士后研究人員Justin Crocker,與哥倫比亞大學的Richard Mann合作，調(diào)查了“Hox特異性悖論”.他們的研究表明，Hox蛋白通過與基因組中先前未知的DNA結(jié)合位點之間的弱相互作用，觸發(fā)基因的活性，而不是研究更深入的和更容易識別的高親和力結(jié)合位點。

    Stern說：“這些位點——我們一直認為是很好的Hox位點，并沒有提供決定動物身體前后軸差異的特異性。高親和力位點并不是造就動物的位點。”Stern、Mann及其同事將其研究成果發(fā)表在2015年1月15日的《Cell》雜志。

    Hox基因可產(chǎn)生稱為轉(zhuǎn)錄因子的蛋白質(zhì)，轉(zhuǎn)錄因子通過結(jié)合DNA并打開相應的基因，可幫助塑造動物身體不同部分的身份。果蠅有8個不同的Hox基因；人類有40個以上。但是Stern說，幾十年來，Hox蛋白之間很強的相似性一直都困惑著科學家們。

    他說：“所有的Hox基因，實際結(jié)合DNA的結(jié)構(gòu)域有著非常相似的蛋白質(zhì)序列。然而，它們必須要調(diào)節(jié)不同的基因亞群，以使頭部不同于胸部和腹部。它們是如何做到這一點的，并不是完全清楚。”

    各種實驗方法都不能解釋不同Hox蛋白如何靶定獨特的基因。不同Hox基因的結(jié)構(gòu)表明，它們都以極高的親和力與相同的DNA序列結(jié)合。當Hox蛋白與DNA在試管中混合時，它們都傾向于結(jié)合相同的序列。Mann在2009年發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)輔助因子通常結(jié)合與Hox蛋白在一起的DNA,從而使得Hox結(jié)合的細節(jié)更加復雜：當一個Hox蛋白及其輔助因子結(jié)合鄰近的DNA片段時，它們會產(chǎn)生穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，可識別DNA中的特定形狀，這些新結(jié)構(gòu)根據(jù)Hox蛋白質(zhì)而有所不同。但是Stern說，在試管實驗中，Hox蛋白加上它們的輔助因子，仍然結(jié)合相同的序列。他解釋說：“你得到了一些特異性，但不是很多。”所以悖論繼續(xù)存在。

    在對物種多樣性的遺傳原因的研究中，Stern詳細地檢測了shavenbaby基因的調(diào)控，該基因可驅(qū)動一種特定模式的短、粗壯毛發(fā)（稱為毛狀體）的產(chǎn)生，其存在于果蠅幼蟲中。Shavenbaby在穿過果蠅幼蟲某些體段的條紋中是打開的，表明它可能處于Hox的控制之下。所以當Stern和Mann決定共同努力弄清Hox蛋白如何獲得其特異性時，shavenbaby似乎是一個很好的開始。

    Stern實驗室博士后Crocker表明，該基因?qū)嶋H上處于一個Hox蛋白（稱為Ubx）的控制之下，他發(fā)現(xiàn)當Ubx缺失時，Ubx結(jié)構(gòu)域中沒有產(chǎn)生毛狀體。相反，通過將Ubx引入其他體段，他能夠制備一種果蠅，具有不屬于它們的毛狀體。然后，他發(fā)現(xiàn)，Ubx控制兩個影響shavenbaby表達的特異性增強子區(qū)域。

    Ubx對shavenbaby增強子的影響似乎很明確，然而，當科學家們檢測增強子的DNA序列時，他們找不到任何與經(jīng)典Hox結(jié)合位點相似的區(qū)域。所以，Mann實驗室利用生化實驗來尋找Ubx結(jié)合的物理證據(jù)。通過在同一時間掃描增強子片段，他們存在Hox輔助因子的情況下，發(fā)現(xiàn)了Ubx微弱結(jié)合的位點。每個增強子包含一組這些低親和力的結(jié)合位點。Stern說：“這些序列看起來根本不像以前已知的Hox結(jié)合位點——一個都不像。”

    當Crocker制備具有這些序列突變的果蠅時，shavenbaby表達和毛狀體生產(chǎn)都受到影響。一個Ubx結(jié)合位點不足以激活這個基因，但是當結(jié)合位點集群是完整的時候，足夠的Ubx可結(jié)合增強子，激活shavenbaby,并開啟毛狀體的生產(chǎn)。該研究小組利用來自不同種果蠅shavenbaby增強子，也獲得了相似的結(jié)果?？茖W家們認為，Hox蛋白通過結(jié)合基因組中低親和力的位點集群，而獲得特異性。實際上，他們指出，許多轉(zhuǎn)錄因子可能與低親和力位點集群結(jié)合，他們的發(fā)現(xiàn)可能廣泛應用于Hox家族基因調(diào)控之外。

    這些結(jié)果解釋了為什么科學家們很難根據(jù)序列數(shù)據(jù)預測Hox蛋白與DNA的結(jié)合部位，Stern說：“對于Hox基因來說，生物信息學分析大致上已經(jīng)無用了?，F(xiàn)在我們知道了其中的原因。它們沒有結(jié)合每個人都認為它們會結(jié)合的部位——它們結(jié)合這些看起來甚至不像Hox結(jié)合位點的部位。”

    Mann補充說：“很多領域一直專注于高親和力位點這些容易實現(xiàn)的目標，它們更容易通過計算方法識別。但是我們需要探討這些低親和力結(jié)合位點，以真正理解特異性問題。”

    Stern說，該研究還強調(diào)了量化增強子功能影響的重要性。當研究小組逐個淘汰shavenbaby增強子中的Hox結(jié)合位點時，所導致的基因表達變化是很細微的。Crocker說：“每一次我們做實驗和分析數(shù)據(jù)，它看起來都同樣有效。”但是通過計算單個毛狀體和開發(fā)基因表達的其他量化措施，Crocker能夠提供每個位點重要性的有力證據(jù)。

    該研究小組繼續(xù)檢測當他們將果蠅暴露于不太理想的條件（較高或較低溫度，以及Ubx降低的基因水平）時，對增強子功能有何影響？在這種情況下，所有Ubx結(jié)合位點是保持正常shavenbaby活性所必需的。Stern稱：“這證明，這些位點集群是提供增強子穩(wěn)健性的部位。”

    原文檢索：

    Low Affinity Binding Site Clusters Confer Hox Specificity and Regulatory Robustness