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    胃癌是全世界第4大常見(jiàn)癌癥及第2大癌癥致死原因，我國(guó)男性及女性胃癌死亡率均高于世界平均水平。2010年中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒顯示，2005年胃癌死亡率占我國(guó)惡性腫瘤死亡率的第3位。隨著腫瘤生長(zhǎng)、增殖等分子機(jī)制的明確和分子靶向藥物研究的迅速發(fā)展，尋找可預(yù)測(cè)腫瘤治療效果及患者預(yù)后等的分子標(biāo)志物日趨重要。
 

    一項(xiàng)國(guó)際多中心、隨機(jī)對(duì)照、Ⅲ期臨床研究，即ToGA研究結(jié)果顯示，化療聯(lián)合曲妥珠單抗治療可顯著延長(zhǎng)進(jìn)展期胃癌患者生存期，基于這一結(jié)果，2010年歐洲藥品管理局（EMA）及美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）先后批準(zhǔn)化療聯(lián)合使用曲妥珠單抗治療人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陽(yáng)性胃及胃食管交界處癌（以下簡(jiǎn)稱胃癌）患者，我國(guó)衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)（以下簡(jiǎn)稱衛(wèi)生計(jì)生委）發(fā)布的《胃癌診療規(guī)范（2011年版）》規(guī)定，對(duì)HER2陽(yáng)性的晚期胃癌患者，可考慮在化療基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用分子靶向治療藥物曲妥珠單抗。由此可見(jiàn)，組織標(biāo)本的病理檢測(cè)報(bào)告還應(yīng)提供HER2檢測(cè)結(jié)果，檢測(cè)準(zhǔn)確性是胃癌HER2靶向治療患者篩選和療效預(yù)測(cè)的前提。

    1、胃癌和乳腺癌中HER2檢測(cè)方法的比較

    胃癌中HER2檢測(cè)的標(biāo)本制作過(guò)程、染色方法及檢測(cè)試劑和乳腺癌是相同的，判斷方法也大致和乳腺癌使用的標(biāo)準(zhǔn)相同，但需要注意以下幾點(diǎn)。

    第一，乳腺癌HER2表達(dá)是依據(jù)美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)/美國(guó)病理學(xué)家學(xué)會(huì)（ASCO/CAP）指南規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判讀，而胃癌則是依據(jù)該指南之前的乳腺癌判讀標(biāo)準(zhǔn)（FDA標(biāo)準(zhǔn)）進(jìn)行判斷，采用10％的截?cái)嘀怠?br />
    第二，胃癌和乳腺癌HER2表達(dá)模式不同（圖1），乳腺癌中過(guò)度表達(dá)的Her-2蛋白定位于完整的細(xì)胞膜，而胃癌中，主要在癌細(xì)胞側(cè)面膜或底側(cè)膜（即U型）表達(dá)，腔面膜可不表達(dá)。
 

    第三，由于胃癌的腫瘤異質(zhì)性較乳腺癌更常見(jiàn)，胃癌的內(nèi)鏡活檢標(biāo)本的判讀標(biāo)準(zhǔn)取消了細(xì)胞陽(yáng)性百分比的截?cái)嘀?，只是手術(shù)標(biāo)本采用10％的截?cái)嘀禈?biāo)準(zhǔn)，而乳腺癌穿刺活檢標(biāo)本的判斷標(biāo)準(zhǔn)與手術(shù)標(biāo)本相同。

    第四，胃癌主張首先使用免疫組織化學(xué)染色（IHC）方法進(jìn)行檢測(cè)，而乳腺癌沒(méi)有強(qiáng)調(diào)IHC或熒光原位雜交方法（FISH或雙色銀增強(qiáng)原位雜交，DSISH）哪種先行，因此，需要建立符合胃癌特性的HER2檢測(cè)流程和判讀標(biāo)準(zhǔn)。

    2、HER2檢測(cè)流程

    作為篩選HER2分子靶向治療適應(yīng)癥的初次檢測(cè)，建議首先使用IHC方法，這是因?yàn)槲赴┍旧淼漠愘|(zhì)性及腫瘤內(nèi)HER2表達(dá)的異質(zhì)性都很強(qiáng)，IHC較FISH（或DSISH）更易掌握腫瘤總體情況。當(dāng)判斷結(jié)果為2＋時(shí)，須FISH（或DSISH）重新檢測(cè)。將判斷為3＋或2＋/FISH（或DSISH）陽(yáng)性[HER2/17號(hào)染色體拷貝數(shù)（CEP17）≥2.0]的病例作為曲妥珠單抗治療對(duì)象（圖2）。
 

    3、HER2檢測(cè)樣本的制備和選擇

    檢測(cè)標(biāo)本可選用腫瘤原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)切除及活檢標(biāo)本，內(nèi)鏡取活檢標(biāo)本時(shí)應(yīng)避開(kāi)潰瘍底等肉芽組織和壞死組織，分別在腫瘤的不同處鉗取較通常情況稍微多的組織（如果可能取6~8塊），在可能的情況下用放大內(nèi)鏡觀察，判斷**狀癌或高中分化管狀腺癌，以便有的放矢地取活檢。

    對(duì)于難以得到新生癌組織的復(fù)發(fā)性胃癌，可檢測(cè)既往手術(shù)或活檢時(shí)的原發(fā)灶組織蠟塊，不宜使用保存6周以上的未染色切片；由具有認(rèn)證資質(zhì)的病理科醫(yī)生通過(guò)既往HE染色結(jié)果篩選癌組織，尤其是高-中分化腺癌的組織蠟塊，并與癌周組織同時(shí)切片待用。

    IHC及FISH（或DSISH）的最適組織厚度均為3~4μm，盡可能選擇IHC染色陽(yáng)性部分進(jìn)行檢測(cè)；由于組織固定條件不同，未必所有標(biāo)本都適合做FISH（或DSISH）檢測(cè)。

    手術(shù)切除標(biāo)本離體后應(yīng)在20~30分鐘內(nèi)進(jìn)行切開(kāi)、固定，活檢組織應(yīng)立即固定，固定液宜選用10%中性福爾馬林，體積應(yīng)為組織體積的10倍，不宜用微波快速固定組織。

    手術(shù)切除標(biāo)本固定時(shí)間以6~48小時(shí)為宜，而活檢標(biāo)本根據(jù)樣本大小而定（固定液浸透效力為1mm/hr）；應(yīng)注意固定充分和脫水徹底，石蠟熔點(diǎn)≤60°C，避免長(zhǎng)時(shí)間置于融化石蠟中。

    4、HER2檢測(cè)結(jié)果的判讀

    IHC判讀標(biāo)準(zhǔn)陽(yáng)性結(jié)果判斷根據(jù)細(xì)胞膜U型著色及染色強(qiáng)度進(jìn)行，判斷手術(shù)標(biāo)本選用10%截?cái)嘀担ㄖ[瘤細(xì)胞＞10%為陽(yáng)性）；內(nèi)鏡活檢標(biāo)本判斷不用設(shè)定細(xì)胞陽(yáng)性比例截?cái)嘀担_認(rèn)5個(gè)以上成簇的陽(yáng)性癌細(xì)胞即可判斷HER2陽(yáng)性。

    染色強(qiáng)度的評(píng)價(jià)常具有主觀性，羅斯考夫（Rüschoff）等建議在不同顯微鏡放大倍數(shù)下評(píng)價(jià)細(xì)胞膜著色強(qiáng)度。低倍鏡（×2.5或×5）下膜染色清晰可見(jiàn)，為3＋；中倍鏡（×10或×20）下膜染色較明顯，為2＋；高倍鏡（×40）下膜染色隱約可見(jiàn)，為1＋；細(xì)胞核著色的細(xì)胞不做評(píng)價(jià)，或建議FISH（或DSISH）檢測(cè)（圖3）。
 

    FISH或DSISH判讀標(biāo)準(zhǔn)對(duì)臨界病例或“疑難”病例，應(yīng)行FISH或DSISH驗(yàn)證，因DSISH與FISH方法相比，具有符合率高、成本低、標(biāo)本可長(zhǎng)期保存、明場(chǎng)下可觀察形態(tài)、可自動(dòng)化染色等特點(diǎn)，目前被國(guó)內(nèi)外許多檢測(cè)機(jī)構(gòu)采用。2011年中華醫(yī)學(xué)會(huì)《胃癌HER2檢測(cè)指南》中推薦使用IHC結(jié)合FISH或DSISH檢測(cè)。

    判讀方法及標(biāo)準(zhǔn)為計(jì)數(shù)至少20個(gè)腫瘤細(xì)胞核中HER2基因拷貝數(shù)與CEP17的比值。

    結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)為：①HER2信號(hào)總數(shù)與CEP17信號(hào)總數(shù)比值≥2.2，為HER2基因擴(kuò)增；②兩信號(hào)比值＜1.8，為無(wú)基因擴(kuò)增；③比值介于1.8~2.2之間要再計(jì)數(shù)20個(gè)細(xì)胞核中信號(hào)或更換分析人員重新計(jì)數(shù)。

    如果計(jì)數(shù)40個(gè)癌細(xì)胞，比值＞2.0判讀為陽(yáng)性，比值＜2.0則為陰性。在檢測(cè)報(bào)告中應(yīng)注明兩信號(hào)的平均值，如果每個(gè)腫瘤細(xì)胞CEP17信號(hào)≥3，則定義為17號(hào)染色體多倍體，也應(yīng)注明。

    5、HER2檢測(cè)的質(zhì)量控制

    在此，我們建議由經(jīng)培訓(xùn)并獲資格認(rèn)證的病理醫(yī)生分析胃癌HER2檢測(cè)結(jié)果，所有檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室須采用經(jīng)認(rèn)證的流程進(jìn)行管理，除內(nèi)部質(zhì)控計(jì)劃外，還應(yīng)積極參與外部質(zhì)控來(lái)驗(yàn)證檢測(cè)能力。胃癌HER2檢測(cè)的外部質(zhì)控由英國(guó)外部質(zhì)量評(píng)估中心、北歐國(guó)家免疫組織化學(xué)質(zhì)量控制和我國(guó)衛(wèi)生計(jì)生委病理質(zhì)控評(píng)價(jià)中心等進(jìn)行。

    隨著胃癌分子生物學(xué)研究的不斷進(jìn)展，靶向治療已成為胃癌個(gè)體化治療的重點(diǎn)，規(guī)范化的診斷可以幫助胃癌患者及早地確診疾病，開(kāi)展個(gè)體化治療；美國(guó)**綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）中國(guó)版《胃癌臨床實(shí)踐指南2011年第1版》已明確規(guī)定，對(duì)于擬采用曲妥珠單抗進(jìn)行治療的胃癌患者，需要進(jìn)行IHC和（或）FISH（或其他原位雜交方法）檢測(cè)HER2表達(dá)狀況，胃癌HER2檢測(cè)的規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化有助于提高胃癌個(gè)體化治療的效率。

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