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    作者：復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院藥劑科  李中東教授

    爭(zhēng)議焦點(diǎn)：降壓藥物是否增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)？

    自報(bào)道蘿芙木衍生物致50歲以上女性患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加以來，降壓藥物是否導(dǎo)致癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加一直飽受爭(zhēng)議。

    大量的前瞻性干預(yù)試驗(yàn)和病例對(duì)照研究都致力于探討兩者的相關(guān)性。但是所得結(jié)果是降壓藥物治療與癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加并無確切的相關(guān)性。該結(jié)論可能與研究隨訪時(shí)間較短或高血壓本身即是癌癥危險(xiǎn)因素所致混雜效應(yīng)有關(guān)。

    研究初證：降壓藥物與癌癥風(fēng)險(xiǎn)呈一定關(guān)聯(lián)

    近年，相繼發(fā)表在《柳葉刀.腫瘤學(xué)》雜志的兩項(xiàng)Meta分析一致表明，降壓藥物與癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加有一定相關(guān)性。

    證據(jù)1

    美國(guó)Bangalore等通過Pubmed、Embase和Cochrane臨床對(duì)照試驗(yàn)資料庫(kù)，檢索對(duì)降壓藥物治療至少隨訪1年的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，納入70項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（148個(gè)對(duì)照組）、共計(jì)324168例受試者，應(yīng)用的降壓藥物包括血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）。B受體阻滯劑、鈣拮抗劑（CCB）和利尿劑。

    采用直接比較薈萃、多重比較薈萃和試驗(yàn)序貫評(píng)價(jià)常用降壓藥物與癌癥風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。結(jié)果表明，ARB與ACEI聯(lián)合治療可顯著增加患者的癌癥風(fēng)險(xiǎn)。

    證據(jù)2

    2010年發(fā)表于《柳葉刀》雜志的一項(xiàng)美國(guó)研究對(duì)數(shù)項(xiàng)相關(guān)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，旨在評(píng)價(jià)ARB類降壓藥物使用與癌癥發(fā)生率的關(guān)系。

    結(jié)果提示，與對(duì)照組相比，ARB治療組的癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加明顯（6.0%與7.2%）。對(duì)實(shí)體器官癌癥患者進(jìn)一步實(shí)施分層分析表明，相比對(duì)照組，ARB治療組僅肺癌發(fā)生率稍高（0.7%與0.9%）。

    分析

    ARB是一類廣泛應(yīng)用的降壓藥物。第一代ARB洛沙坦于1995年用于臨床，隨后纈沙坦、厄貝沙坦、奧美沙坦和坎地沙坦等廣泛應(yīng)用于臨床。ARB可通過阻斷血管緊張素1型（ATI）受體激活從而降低血壓。

    體外實(shí)驗(yàn)表明，腎素-血管緊張素系統(tǒng)可調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、腫瘤的生長(zhǎng)以及血管生成和轉(zhuǎn)移?，F(xiàn)有證據(jù)顯示，ARB可選擇性阻斷AT1受體，同時(shí)反饋性間接激活A(yù)T2受體使AT2受體水平升高，而這將刺激可導(dǎo)致體內(nèi)腫瘤的血管生成增加。但是，這一體外實(shí)驗(yàn)觀察結(jié)果與ARB引起人類癌癥風(fēng)險(xiǎn)的確切相關(guān)性，以及ARB導(dǎo)致癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加的機(jī)制至今仍不得而知。

    循證進(jìn)展：鈣拮抗劑或可增加絕經(jīng)女性乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)

    CCB是一類重要的臨床降壓藥物，我國(guó)高達(dá)半數(shù)以上高血壓患者應(yīng)用CCB治療。但是，長(zhǎng)期使用CCB的安壘性、耐受性問題越來越受到關(guān)注與質(zhì)疑。

    證據(jù)1

    今年8月5日在線發(fā)表于《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志？?jī)?nèi)科學(xué)》雜志的一項(xiàng)病例對(duì)照研究表明，長(zhǎng)期服用CCB類降壓藥物可導(dǎo)致絕經(jīng)女性的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加。

    該研究是第一個(gè)觀察長(zhǎng)期使用CCB降壓治療與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的研究。研究納入自西雅圖-普吉特海灣地區(qū)、55——74歲的絕經(jīng)女性2763例，其中880例患有乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，1027例患有乳腺浸潤(rùn)性小葉癌，856例無癌癥受試者作為對(duì)照。

    結(jié)果表明，持續(xù)服用CCB降壓治療長(zhǎng)達(dá)10年以上患者的乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌、乳腺浸潤(rùn)性小葉癌風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（OR分別為2.4和2.6）。與之相比，服用利尿劑、B受體阻滯劑以及ARB降壓藥物治療與癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加并無相關(guān)性。

    證據(jù)2

    1996年，發(fā)表于《柳葉刀》雜志的一項(xiàng)美國(guó)研究表明，服用降壓藥物治療可使老年人癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加72%.

    今年，由Saltzman等報(bào)道的一項(xiàng)降壓藥物與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)的前瞻性隊(duì)列研究，納入3201例年齡大于65歲的女性，均使用降壓藥物治療并連續(xù)隨訪2年以上。結(jié)果顯示，相比于未使用降壓藥物治療女性，在過去2年間服用CCB類藥物女性罹患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加1.6倍；近期服用速釋型CCB降壓治療女性罹患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加2.4倍。（CancerCauses&Control.2013,24:365）

    分析

    CCB主要通過阻斷鈣離子經(jīng)過細(xì)胞膜鈣離子通道進(jìn)入細(xì)胞，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平降低而引起心血管等組織、器官功能改變，達(dá)到降壓作用。
 

    鈣通道阻斷可以抑制細(xì)胞凋亡（圖1），而細(xì)胞凋亡是限制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的有效機(jī)制。因此使用CCB降壓治療可能使惡性腫瘤細(xì)胞的存活期延長(zhǎng)、腫瘤細(xì)胞數(shù)目增多、腫瘤體積增大，故存在癌癥風(fēng)險(xiǎn)。但是，有關(guān)CCB與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系及相關(guān)生物學(xué)機(jī)制還需進(jìn)一步確證。

    如果長(zhǎng)期使用CCB確實(shí)能引發(fā)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加，可能導(dǎo)致現(xiàn)有長(zhǎng)期CCB降壓策略變革，也可能為臨床乳腺癌防止提供新的干預(yù)靶點(diǎn)。

    劑型選擇：選緩釋舍速釋CCB

    Saltzman等發(fā)表在《癌癥病因與控制》雜志的研究提示速釋型CCB治療患者將蒙受更高的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)。長(zhǎng)期隨訪還發(fā)現(xiàn)，速釋型CCB使用率大幅降低，從44%減至10%,而緩釋型CCB制劑的臨床使用率不斷增加且漸被普遍認(rèn)可。
 

    針對(duì)循證研究結(jié)論的出入，或可如此理解：部分早期研究入選患者速釋型CCB使用率偏高，結(jié)果顯示CCB治療與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)有相關(guān)性，且呈強(qiáng)關(guān)聯(lián)；一些近期研究對(duì)象應(yīng)用緩釋型CCB的比例更高，分析表明CCB治療與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性較弱。以上或是CCB類藥物與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的各項(xiàng)研究結(jié)果不相一致的個(gè)中原因之一。這也許能讓高血壓女性更有信心地選擇緩釋型CCB作為降壓藥物治療組合之一，而不必過分顧慮乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)。

    CCB,尤其是緩釋型CCB可能引起乳腺癌的生物學(xué)機(jī)制尚不清楚。有人推測(cè)，CCB可能通過細(xì)胞間鈣離子水平升高而抑制細(xì)胞凋亡，但未獲得相關(guān)研究文獻(xiàn)支持。事實(shí)上，地爾硫卓、氨氯地平和維拉帕米等CCB類藥物因有抗增殖效應(yīng)而常與傳統(tǒng)化療藥物用于治療耐藥的乳腺癌患者。但是，CCB具有廣泛的生理作用，尚有眾多至今仍未闡明的效應(yīng)，可能因某一種或多種未知效應(yīng)最終導(dǎo)致乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)。

    與緩釋型CCB相比，速釋型CCB的血藥濃度波動(dòng)幅度更大。因此，速釋型CCB治療的血藥濃度可能逾越了腫瘤生長(zhǎng)所需達(dá)到的閾值濃度，進(jìn)而導(dǎo)致服用者臨床乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加。

    臨床治療：理性評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)切莫輕易停藥

    最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)高血壓患者逾3.3億，CCB和ARB是臨床最廣泛使用的降壓藥物，二者的市場(chǎng)份額占有率最高。

    盡管一些臨床研究結(jié)果表明，降壓藥物可導(dǎo)致癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加，但是迄今關(guān)于降壓藥物相關(guān)癌癥風(fēng)險(xiǎn)尚無法蓋棺定論。主要因?yàn)楝F(xiàn)有多項(xiàng)研究還存在缺陷與不足，如有些研究得出的關(guān)聯(lián)性結(jié)果基于小樣本且原因解析欠完整，加之相關(guān)生物學(xué)機(jī)制亦不明確。因此可以預(yù)見，未來亟需更多學(xué)者致力于降壓藥物與癌癥風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制與臨床研究，這對(duì)于醫(yī)生安全、合理用藥與公眾健康都有深遠(yuǎn)意義。

    目前，雖有研究報(bào)道提示降壓藥物可致癌癥風(fēng)險(xiǎn)，但臨床醫(yī)生與患者尚不可盲目、草率停服降壓藥物，因?yàn)榻祲核幬锓乐剐难懿〉墨@益已被廣泛證實(shí)。由此，降壓藥物治療的價(jià)值毋庸置疑，對(duì)于潛在不良事件風(fēng)險(xiǎn)，醫(yī)生應(yīng)在處方降壓藥物時(shí)給予相應(yīng)重視。