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    這篇文章介紹的工作是利用人體的胚胎干細(xì)胞培育出了半組織化的神經(jīng)組織節(jié)，而且其中還含有多個(gè)人類大腦關(guān)鍵部位的雛形，比如海馬區(qū)（hippo campus）和額前皮質(zhì)區(qū)（prefrontal cortex）等。這一團(tuán)細(xì)胞比蘋(píng)果核大不了多少，我們就叫它類腦組織（cerebral organoids）吧。在本周出版的《自然》（Nature）雜志上刊登了一篇文章，雖然文章的作者很謹(jǐn)慎地使用了“類腦組織”這樣一個(gè)比較含蓄的詞，但還是無(wú)法平復(fù)廣大從事神經(jīng)科學(xué)研究的科研人員看到這篇文章之后激動(dòng)的心情。德國(guó)馬克斯普朗克分子細(xì)胞生物學(xué)及遺傳學(xué)研究所（Max Planck Institute of Molecular Cell Biology and Genetics in Dresden, Germany）的神經(jīng)科學(xué)家Wieland Huttner并沒(méi)有參與這篇論文的工作，他評(píng)價(jià)說(shuō)：“我覺(jué)得這項(xiàng)工作太神奇了。

    雖然他們得到的并不是一個(gè)真正的人腦組織，但是他們的這個(gè)類腦組織還是成功地復(fù)制出了很多人類大腦的結(jié)構(gòu)和特征，這讓我大吃了一驚。”這篇文章的作者是奧地利維也納的發(fā)育遺傳學(xué)家Madeline Lancaster等人，她們不僅構(gòu)建了這個(gè)類腦組織，還用這個(gè)組織研究了遺傳性腦疾病的發(fā)育異常機(jī)制。在Lancaster實(shí)驗(yàn)室的培養(yǎng)皿里，胚胎干細(xì)胞可以分化出各種組織細(xì)胞，比如跳動(dòng)的心肌細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞、甚至還有毛發(fā)細(xì)胞核牙齒等?？茖W(xué)家們希望充分利用胚胎干細(xì)胞的這種全能分化潛力，得到各種組織，供我們研究或者臨床治療所用。據(jù)德國(guó)慕尼黑路德維希大學(xué)（Ludwig Maximilian University of Munich in Germany）專門(mén)研究神經(jīng)發(fā)育的Magdalena G?tz介紹，科學(xué)家們?cè)缇椭琅咛ジ杉?xì)胞一定能夠分化出神經(jīng)組織，科研人員們也在實(shí)驗(yàn)室里用胚胎干細(xì)胞培育出了各種各樣的神經(jīng)細(xì)胞。不過(guò)這一次報(bào)道的這種類腦組織還是讓大家頗為興奮，因?yàn)樵谶@個(gè)類腦組織里出現(xiàn)了類似于真正大腦里的神經(jīng)細(xì)胞組織結(jié)構(gòu)，這可謂是一大突破。

   Lancaster是Knoblich的一名博士后，她主要的研究工作就是培養(yǎng)尚處于發(fā)育初期的神經(jīng)組織，以便更好地了解正在發(fā)育中的神經(jīng)細(xì)胞在什么時(shí)候、如何從增殖狀態(tài)轉(zhuǎn)換到分化狀態(tài)，分化出整個(gè)大腦組織的。Lancaster的工作是在奧地利科學(xué)院維也納分子生物技術(shù)研究所（Institute of Molecular Biotechnology of the Austrian Academy of Science in Vienna）的發(fā)育遺傳學(xué)家Jürgen Knoblich的實(shí)驗(yàn)室里完成的。這項(xiàng)工作充分利用了Knoblich所謂的“人體發(fā)育細(xì)胞的強(qiáng)大自我組織能力”。按照該理論，只要我們給細(xì)胞提供足夠的營(yíng)養(yǎng)，它們就能自己搞定一切。該工作也借鑒了日本神戶RIKEN發(fā)育生物學(xué)中心（RIKEN Center for Developmental Biology in Kobe, Japan）的Yoshiki Sasai等人前期的工作成果。Sasai等人在2008年曾經(jīng)報(bào)道過(guò)，體外培養(yǎng)的小鼠和人體的胚胎細(xì)胞會(huì)自發(fā)形成細(xì)胞層，這些細(xì)胞層與真正動(dòng)物大腦里的皮層結(jié)構(gòu)非常相似。

    Lancaster先借助Sasai等人開(kāi)發(fā)的技術(shù)，讓正在分裂的胚胎干細(xì)胞朝著神經(jīng)組織的方向定向發(fā)育，但是據(jù)她自己介紹，她也對(duì)另外一個(gè)科研小組采用的基質(zhì)膠（Matrigel）液滴培養(yǎng)法很感興趣，因?yàn)榧?xì)胞在這種凝膠狀的蛋白基質(zhì)中可以立體式地生長(zhǎng)。于是Lancaster將一大團(tuán)胚胎干細(xì)胞分化而來(lái)的神經(jīng)細(xì)胞包埋進(jìn)了基質(zhì)凝膠當(dāng)中。不出所料，細(xì)胞在凝膠中越長(zhǎng)越大，而且在沒(méi)有任何外源誘導(dǎo)刺激的情況下也逐漸發(fā)育出了更加復(fù)雜的結(jié)構(gòu)。為了能夠讓內(nèi)層的細(xì)胞也有比較充分的氧氣和養(yǎng)料供應(yīng)，Lancaster將培養(yǎng)皿放到了搖床上，用緩慢震蕩的方式解決了這個(gè)問(wèn)題。幾個(gè)星期之后，Lancaster等人就注意到在某些細(xì)胞團(tuán)處出現(xiàn)了顏色比較深的色素斑。經(jīng)過(guò)仔細(xì)觀察發(fā)現(xiàn)，這就是眼組織的雛形，這也就意味著今后可能會(huì)形成更加復(fù)雜的神經(jīng)結(jié)構(gòu)。

    Lancaster在實(shí)驗(yàn)室的例會(huì)上匯報(bào)了這一工作進(jìn)展，Knoblich聽(tīng)到這個(gè)消息之后興奮極了，當(dāng)晚甚至都失眠了。之后實(shí)驗(yàn)室的其他人員也對(duì)該類腦組織進(jìn)行了仔細(xì)的觀察，結(jié)果又發(fā)現(xiàn)了類似于脈絡(luò)叢（choroid plexus）、大腦皮質(zhì)（cerebral cortex）和視網(wǎng)膜組織（retinal tissue）樣的結(jié)構(gòu)。染色之后進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)了16天的發(fā)育，該類腦組織已經(jīng)形成了所謂的前腦（forebrain）、中腦（midbrain）和后腦（hindbrain）等結(jié)構(gòu)。他們還發(fā)現(xiàn)了很多大腦特化區(qū)域?qū)Ｓ械姆肿訕?biāo)志物，其中就包括人腦特有的外室管膜下區(qū)（outer subventricular zone, OSVZ）。用小鼠胚胎干細(xì)胞培育出的類腦組織里就沒(méi)有OSVZ區(qū)。不過(guò)類腦組織和真正腦組織的相似之處也就這么多了。由于在類腦組織里沒(méi)有發(fā)育出血管，所以組織內(nèi)部的細(xì)胞不久之后就死亡了。因?yàn)檫@種限制，經(jīng)過(guò)2至3個(gè)月的生長(zhǎng)，類腦組織最多只能夠長(zhǎng)到直徑3mm左右的大小。據(jù)Lancaster介紹，到了4個(gè)月的時(shí)候，類腦組織就再也不能分化出更多種類的細(xì)胞了。

    但是該組織在震蕩培養(yǎng)皿中可以繼續(xù)生存下去，其中時(shí)間最長(zhǎng)的一個(gè)類腦組織已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)室里養(yǎng)了快一年的時(shí)間。這個(gè)類腦組織給人類大腦疾病研究工作帶來(lái)了一絲曙光，因?yàn)橹耙恢倍茧y以用小鼠或者其它動(dòng)物作為模型來(lái)研究這類疾病。比如科學(xué)家們就可以用這種類腦組織來(lái)研究小頭畸形（microcephaly），這是一種神經(jīng)發(fā)育異常疾病，患者的頭顱和腦組織體積都比正常人要小。而且也不需要用胚胎干細(xì)胞，只需要取一點(diǎn)患者的體細(xì)胞，然后將其重編程為誘導(dǎo)多潛能干細(xì)胞（induced plu**otent stem cell, iPS），然后再培育出類腦組織就可以了。用小鼠很難構(gòu)建出理想的小頭畸形動(dòng)物模型，因?yàn)樾∈笮☆^畸形的程度非常輕。相比之下，用患者iPS細(xì)胞培育出的類腦組織就要明顯小好幾圈，Knoblich的課題組已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一條導(dǎo)致小頭畸形的線索。

    Lancaster和Knoblich還注意到，每一個(gè)類腦組織的發(fā)育過(guò)程都不一樣，所以在組織的構(gòu)成和結(jié)構(gòu)方面也是千差萬(wàn)別，所以很難開(kāi)展對(duì)照實(shí)驗(yàn)。所 以他們也正在努力研究如何培育出更加一致的類腦組織，同時(shí)也希望能夠在其中加入血管系統(tǒng)，以便讓類腦組織長(zhǎng)得更大，發(fā)育得更加成熟、完全。這是因?yàn)橛幸恍┣绑w細(xì)胞（precursor cell）的成熟時(shí)間提前，所以導(dǎo)致腦組織生長(zhǎng)提前終止。不過(guò)這種類腦組織可能不太適合用于對(duì)自閉癥或精神分裂癥等比較復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常疾病進(jìn)行研究的科研工作，因?yàn)檫@些疾病牽涉的細(xì)胞成熟度更高，涉及到的細(xì)胞之間的聯(lián)系程度也更加復(fù)雜。他們也希望能有更多的人加入到這個(gè)工作當(dāng)中，讓這項(xiàng)技術(shù)更加完善。G?tz等人就對(duì)此頗感興趣，他們說(shuō)道：“對(duì)于研究大腦皮質(zhì)而言，這種類腦組織是迄今為止最好的實(shí)驗(yàn)材料了。時(shí)間會(huì)證明這種類腦組織的價(jià)值。”