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    膽固醇主要在肝臟合成，3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶是膽固醇合成的限速酶。阿托伐他汀有與HMG-CoA相似的羥甲基戊二酸結(jié)構(gòu)，對該酶發(fā)生競爭性抑制，從而使膽固醇合成減少，通過負反饋作用上調(diào)肝細胞表面LDL-C受體，使血漿總膽固醇、LDL-C進一步降低。阿托伐他汀還可以使血漿甘油三酯和VLDL降低，升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。阿托伐他汀在心血管疾病中，阿托伐他汀除了調(diào)脂作用外，阿托伐他汀抗炎，抗氧化，抗心律失常等臨床多效性發(fā)揮了重要作用。本文重點介紹阿托伐他汀在心血管疾病中的應(yīng)用。

    1.阿托伐他汀的抗動脈粥樣硬化作用

    心血管疾病發(fā)病率逐年上升，成為我國人群的第l位死亡原因，給社會帶來巨大負擔。大量的研究證實血清總膽固醇（TC）或低密度脂蛋白膽固醇（LDL）升高，是冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┖腿毖阅X卒中的獨立危險因素，降低血總膽固醇（TC）或低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的水平對防止冠心病和缺血性腦卒中有重大價值。氧化型低密度脂蛋白是誘發(fā)動脈粥樣硬化最重要因素，促使形成泡沫細胞，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，引起血管內(nèi)皮細胞凋亡或損傷內(nèi)皮細胞功能，引發(fā)粥樣斑塊不穩(wěn)定和破裂發(fā)生心血管事件。

    阿托伐他汀能夠保護血管內(nèi)皮細胞。魏玉杰等人的研究探討納米水平上阿托伐他汀對兔動脈粥樣硬化血管內(nèi)皮細胞（vascular endmheliM cell，VEC）超微結(jié)構(gòu)的影響。高脂組兔VEC明顯腫脹變大，變形，排列紊亂。阿托伐他汀組VEC超微結(jié)構(gòu)明顯改善，接近正常對照組，VEC呈梭形，排列規(guī)則，其長軸與血流方向一致。表明阿托伐他汀明顯改善動脈粥樣硬化（AS）引起的VEC損傷，從而發(fā)揮其降脂外的抗AS作用。姜立清，胡大一報告氧化低密度脂蛋白表達可刺激人內(nèi)皮細胞表達COX-2，提示血管內(nèi)皮在受到氧化刺激時被激活，分泌炎癥因子，誘導(dǎo)COX-2的表達。阿托伐他汀可抑制內(nèi)皮COX-2mRNA的表達，且與濃度有關(guān)。

    值得提出高密度脂蛋白（HDL）參與膽固醇逆轉(zhuǎn)運而降低巨噬細胞內(nèi)膽固醇及磷脂，從而穩(wěn)定或使動脈粥樣斑塊消退。有研究發(fā)現(xiàn)，增強巨噬細胞三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體A1（**A1）基因表達，可以使血漿HDL和APOAI水平升高，從而認為**A1基因具有抗動脈粥樣硬化的特性。而李華波的試驗卻顯示阿托伐他汀并不影響巨噬細胞**A1的表達。其機理可能為：阿托伐他汀抑制HMG-CoA還原酶，使中間產(chǎn)物羥甲戊酸（MVA）及膽固醇的減少，而膽固醇在體內(nèi)可以誘導(dǎo)**A1表達；阿托伐他汀能激活核激素受體PPAR-α及PPAR-γ的表達，二者表達激活后能夠誘導(dǎo)肝X受體（liver X receptor，LXR）表達，進而促使**A1的表達。

    2.阿托伐他汀的改善心功能作用

    阿托伐他汀在冠心病一級和二級預(yù)防中的作用已經(jīng)得到流行病學(xué)和臨床研究的廣泛驗證。前瞻性隨機氨氯地平生存評估試驗結(jié)果表明，他汀類藥物可降低老年重度CHF患者病死率。蘇學(xué)東的研究[8]顯示，阿托伐他汀輔助治療慢性充血性心力衰竭（CHF），可顯著改善CHF患者心功能、減輕心室重構(gòu)，無嚴重不良反應(yīng)發(fā)生?？赡軝C制與阿托伐他汀具有抗炎作用，保護缺血心肌，下調(diào)血管緊張素Ⅱ受體，抑制心臟重塑，恢復(fù)心臟自主神經(jīng)功能，抗氧化作用相關(guān)。有研究證實輔酶Q10的缺乏與心衰的嚴重程度相關(guān)，阿托伐他汀可抑制甲羥戊酸-2-異戊二烯合成，從而降低輔酶Ql0合成。那么阿托伐他汀是否對心衰患者存在潛在不利影響還有待進一步的研究。有學(xué)者認為可以采用阿托伐他汀聯(lián)合輔酶Q10來減少這一不良影響[9]。

    3.阿托伐他汀在冠心病介入治療中的應(yīng)用

    冠狀動脈介入治療為冠心病的治療帶來突破性的進展。冠心病患者介入術(shù)后，由于球囊對冠狀動脈的擴張以及支架的植入會導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞的損傷，吸引中性粒細胞、單核一巨噬細胞等炎癥細胞的聚集從而使這些免疫活性細胞激活，導(dǎo)致hs-CRP等炎癥因子的釋放，另外血液中的致栓物質(zhì)，尤其是從粥樣硬化斑塊處脫落的碎片、壞死的脂質(zhì)并發(fā)形成的附加血栓進入微循環(huán)，可引起血小板激活、聚集從而啟動一系列炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致炎癥因子的分泌增加。炎癥因子的分泌與術(shù)后支架的再狹窄相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀能增加冠脈介入治療術(shù)后血清單核細胞過氧化物酶增殖體激活型受體（PPARγ）的表達，從而抑制血清單核細胞分泌MCP-1和基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）支持其抗炎作用。提示其抗炎作用可能與激活PPARγ的表達有關(guān)，對預(yù)防PCI術(shù)后再狹窄具有一定的意義。動物實驗證實，支架置人處MMP-2、MMP-9的表達明顯增加，且超過單純球囊擴張；支架作為一種異物可引起炎癥細胞局部浸潤，炎癥可以通過多種途徑和一系列病理生理變化促進內(nèi)膜增生、血栓形成和血管重構(gòu)而發(fā)生再狹窄。金屬支架自身也可以引起強烈的細胞外基質(zhì)和MMPs反應(yīng)，導(dǎo)致新生內(nèi)膜增生和支架再狹窄。給予MMP-9抑制劑能抑制動脈粥樣硬化的進程和新生內(nèi)膜的形成。阿托伐他汀能明顯降低支架術(shù)后血清單核細胞MCP-1的表達和分泌，同時抑制單核巨噬細胞分泌MMP-9，從而延緩動脈粥樣硬化的進程和減少內(nèi)膜增生導(dǎo)致的支架內(nèi)再狹窄。丁漢元的研究顯示阿托伐他汀能夠降低患者PCI術(shù)后血清單核細胞趨化因子1（MCP-1）、高敏c反應(yīng)蛋白（hs-CRP）和細胞凋亡抑制因子（sFas）的水平，同時發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀80mg即大劑量短期強化治療效果要明顯優(yōu)于較低劑量者，而且未出現(xiàn)明顯肝功能障礙、肌炎和其他不良反應(yīng)，也證明了短期大劑量強化治療的安全性和可行性。

    4.阿托伐他汀防止血管和心室重構(gòu)的作用

    各種致病因子通過影響血管功能和結(jié)構(gòu)而引起血管重構(gòu)（VR）導(dǎo)致臨床心血管事件的發(fā)生。血管內(nèi)皮細胞是VR的首發(fā)部位，能夠分泌多種活性因子影響血管結(jié)構(gòu)和功能。Nissen等將冠狀動脈粥樣硬化患者給以阿托伐他汀治療，通過超聲定量評估斑塊體積。結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀能夠減小或延緩斑塊，強化治療80mg/d效果更佳?？赡軝C制為：增加NO合成，減少內(nèi)皮素生成；增加eNOSmRNA穩(wěn)定性；上調(diào)磷脂酰肌醇-3-激酶；減少內(nèi)皮細胞表面黏附分子E選擇素表達。

    心室重構(gòu)是由于各種致病因素導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)、功能和表型的變化，包括心肌細胞肥大、胚胎基因表達、心肌細胞凋亡、心肌細胞外基質(zhì)量和組成的變化。心肌轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGFβ1）可以刺激成纖維細胞的增生、ECM的沉積及心肌細胞的肥大，在心肌重構(gòu)過程中發(fā)揮重要作用。Smad2、Smad3蛋白能介導(dǎo)TGFβ1的生物學(xué)效應(yīng)，引起心室重構(gòu)。Smad7可與Smad2、Smad3產(chǎn)生競爭性作用從而抑制心室重構(gòu)。譚安雄研究結(jié)果顯示阿托伐他汀可能是通過下調(diào)心肌TGFβ1mRNA、Smad3mRNA和上調(diào)心肌Smad7mRNA從而改善心室重構(gòu)。

    5.阿托伐他汀的抗氧化作用

    大量研究證實活性氧及氧化型低密度脂蛋白促進動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。高脂血癥和高血壓等因素使機體抗氧化能力降低，活性氧產(chǎn)生過多，脂質(zhì)過氧化作用加強，從而損傷血管。李澤林研究將急性心肌梗塞患者給以不同劑量阿托伐他汀治療，小劑量10mg/d組和大劑量組40mg/d患者均出現(xiàn)血清SOD、GSHPx升高和丙二醛含量下降。小劑量組出現(xiàn)變化時間較大較量組晚，且變化幅度不及大較量組。表明大劑量阿托伐他汀可以更加明顯清除氧自由基，抑制過氧化物產(chǎn)生，增強機體的抗氧化能力。

    6.阿托伐他汀的抗心律失常作用

    Young-XuY等在一項前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)他汀類藥物能有效的減少穩(wěn)定型冠心病心房顫動的發(fā)生率。PattiG等研究入選了200例術(shù)前無房顫、未接受他汀類藥物治療、在體外循環(huán)下行擇期心臟手術(shù)的患者?；颊弑浑S機分為阿托伐他汀組（101例）和安慰劑組（99例），在術(shù)前7d開始服用阿托伐他汀或安慰劑。研究的主要指標是術(shù)后發(fā)生房顫，次要指標是住院時間、30d內(nèi)發(fā)生主要心腦血管不良事件、術(shù)后C反應(yīng)蛋白的變化。與安慰劑相比，阿托伐他汀顯著降低房顫發(fā)生率（35%∶57%，P=0.003）。相應(yīng)地，阿托伐他汀的住院時間較安慰劑組縮短。

    總之，阿托伐他汀具有對心血管疾病有利的多效性，在心血管疾病的一級預(yù)防和二級預(yù)防中發(fā)揮重要作用。阿托伐他汀的其他功效及作用機制還將進一步深入研究。阿托伐他汀臨床多效性還將被應(yīng)用于除心血管疾病以外的疾病，如呼吸系統(tǒng)，內(nèi)分泌系統(tǒng)，骨關(guān)節(jié)等。