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    作者：北京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 李凱醫(yī)生

    2015年6月20-23日，歐洲神經(jīng)病學(xué)學(xué)會（European Acadamy of Neurology）第一屆年會在柏林召開。第二天上午，來自德國維爾茨堡大學(xué)的Jens Volkmann教授做了精彩講座。德國的大學(xué)雖然知名度相對不及英美，但德國人做研究的態(tài)度非常嚴(yán)謹(jǐn)認(rèn)真，很多工作其實(shí)還是做的很好的。

    這張圖很親切吧，還有Alexander的文章，已被引用六千余次。但凡寫過帕金森（PD）文章的小伙伴們就算自己沒有引用過，應(yīng)該也曾看別人引用過[1].話說當(dāng)年我遍尋互聯(lián)網(wǎng)，怎么都找不到全文，今天隨手谷歌搜索一下，居然得來全不費(fèi)功夫，立馬下了下來，也算是紀(jì)念逝去的青春吧。

    這個通路細(xì)節(jié)什么的，誰抑制誰，誰興奮誰，根本記不住哇，但大家應(yīng)該都知道直接通路易化運(yùn)動，間接通路抑制運(yùn)動。但，真的有這么簡單嗎？從這個問題開始，Jens Volkmann教授帶你腦洞大開。

    首先回答對經(jīng)典環(huán)路的質(zhì)疑，臨床中有兩點(diǎn)不符合，破壞PD患者丘腦，并不加重少動癥狀；破壞內(nèi)側(cè)蒼白球，非但不加重多動癥狀，反而對此有所緩解?？磥硎虑檫h(yuǎn)比我們一廂情愿想的復(fù)雜。（再次強(qiáng)調(diào)批判性思維，不要只知道傻傻的引用，文獻(xiàn)間矛盾很多的）。根據(jù)1994年Brain上發(fā)表的一篇文章，正常情況下在身體執(zhí)行想要的動作時，內(nèi)側(cè)蒼白球和黑質(zhì)網(wǎng)狀帶的神經(jīng)元放電模式和需要進(jìn)行的運(yùn)動相匹配，該高高，該低低，適時易化正常運(yùn)動，抑制異常運(yùn)動；PD患者，內(nèi)側(cè)蒼白球的活動失去了正常的節(jié)律，可以理解為噪音太多了，正常聲音又爭不過，影響了正常運(yùn)動信號的傳遞，并且其他運(yùn)動相關(guān)結(jié)構(gòu)在一種代償?shù)臓顟B(tài)下運(yùn)轉(zhuǎn)，比簡單按照這個環(huán)路一根筋的抑制或興奮要復(fù)雜的多。這一段有點(diǎn)晦澀，大家可以參考原文，通篇看完會更好理解一些（我說了這篇文獻(xiàn)有22頁你還會看么？）[2].

    但事實(shí)上呢，上一段只是解釋對經(jīng)典環(huán)路模式的兩點(diǎn)質(zhì)疑，真實(shí)世界要復(fù)雜的多。可尸檢只能觀察靜態(tài)的纖維聯(lián)系，活人又隔著堅(jiān)硬厚實(shí)的顱骨，這如何是好。幸好腦深部電**（DBS）的出現(xiàn)帶來了一個真誠的機(jī)會，講課這哥們及時珍惜這個機(jī)會，把DBS看成了360度全方位無死角研究皮質(zhì)基底節(jié)環(huán)路功能的利器。DBS可開可關(guān)，再加上多巴胺能藥物可吃可不吃，這樣利用一下高中排列組合的知識，我們可以設(shè)計(jì)出四種情形的交互設(shè)計(jì)（DBS on+DRUG on,  DBS off+DRUG on, DBS on+DRUG off, DBS off+DRUG off），可以分別研究DBS和多巴胺能藥物對各種功能的影響，包括運(yùn)動功能，認(rèn)知功能，行為癥狀（其實(shí)還可以包括別的非運(yùn)動癥狀，只不過他沒提），還可以結(jié)合PET、fMRI、TMS、EEG/MEG等研究背后的機(jī)制，從各個途徑獲取有關(guān)皮質(zhì)基底節(jié)環(huán)路的信息。下面舉幾個例子：
 

    大家都知道DBS和左旋多巴都可以改善PD的少動癥狀，但二者有沒有區(qū)別呢？當(dāng)然有了，下圖中A檢查前臂近端活動，B檢查遠(yuǎn)端手指的精細(xì)活動，DBS主要改善前者，左旋多巴主要改善后者[3].

    PD步態(tài)的研究也很多了，文獻(xiàn)一大把，可病人動的時候怎么能研究腦的活動情況呢，這似乎像永動機(jī)一樣不可能解決。既然不能完美解決，我們只好選擇將就，借用motor imagery（就是患者想象自己在走路）這個新興的工具，又用上PET或者fMRI這些高大上的檢查，就可以像研究認(rèn)知一樣愉快的研究步態(tài)和不同腦區(qū)活動的關(guān)系了[4].下圖，紅色是gait影響的區(qū)域，藍(lán)色是gait和STN-DBS存在交互作用的區(qū)域。
 

    看這篇文章的童鞋們當(dāng)然知道STN-DBS可以改善PD的運(yùn)動癥狀，但其余的呢？Jens Volkmann教授一下子來了個華麗麗的認(rèn)知行為方面的list,感興趣的小伙伴們慢慢研究去吧。

    很多關(guān)于DBS作用的研究只關(guān)注幾個月穩(wěn)定后較術(shù)前有沒有變化，但如果仔細(xì)考慮術(shù)后腦局部損傷的恢復(fù)、DBS**參數(shù)的調(diào)整（綠色曲線）和抗PD藥物（黑色曲線）的減量，術(shù)后連續(xù)觀察會有獨(dú)特的意義，也可以從另一個角度研究皮質(zhì)基底節(jié)環(huán)路的功能。

    這次開會給我的一個感觸是醫(yī)學(xué)研究永遠(yuǎn)都可以不斷的細(xì)化，邊界不斷擴(kuò)展，把之前不受重視的領(lǐng)域、曾經(jīng)的冷門換個角度炒一炒，就開拓一個新的天地。比如DBS能改善少動，這個大家都知道了，那么就進(jìn)一步研究到底如何改善少動，和左旋多巴有何異同。本來我覺得那個DBS和左旋多巴的cross over設(shè)計(jì)方案平淡無奇，不就比較二者的作用么？沒想到這個方案一運(yùn)用起來，威力巨大，可以產(chǎn)出這么豐碩的果實(shí)，簡直是各路癥狀+不同細(xì)節(jié)+輔助檢查都可以拿來試上一把。

    1.Alexander, G.E., M.R. DeLong, and P.L. Strick, Parallel organization of functionally segregated circuits linking basal ganglia and cortex. Annu Rev Neurosci, 1986. 9: p. 357-81.

    2.Marsden, C.D. and J.A. Obeso, The functions of the basal ganglia and the paradox of stereotaxic surgery in Parkinson's disease. Brain, 1994. 117 （ Pt 4）： p. 877-97.

    3.Timmermann, L., et al., Differential effects of levodopa and subthalamic nucleus deep brain stimulation on bradykinesia in Parkinson's disease. Mov Disord, 2008. 23（2）： p. 218-27.

    4.Weiss, P.H., et al., Subthalamic nucleus stimulation improves parkinsonian gait via brainstem locomotor centers. Mov Disord, 2015.