您所在的位置:首頁(yè) > 皮膚性病科醫(yī)學(xué)進(jìn)展 > 皮膚傳染性軟疣的臨床診療進(jìn)展
傳染性軟疣是一種由皮膚痘病毒感染引起的傳染性皮膚病,好發(fā)于兒童和青少年,是全球成人及兒童的重要疾病負(fù)擔(dān)。雖然該病臨床診斷較為簡(jiǎn)單,但關(guān)于傳染性軟疣臨床治療仍存在一些爭(zhēng)議。
目前有幾種針對(duì)皮損的治療方法可供臨床選擇,但尚沒有足夠證據(jù)表明積極治療干預(yù)比自限性痊愈更有效;復(fù)雜情況下則需要其他治療方法進(jìn)行處理,例如對(duì)免疫功能低下感染者以及皮膚粘膜部位淺表部位感染等。
美國(guó)休斯敦貝勒醫(yī)學(xué)院學(xué)者Nguyen等對(duì)此病臨床診療相關(guān)問題進(jìn)行綜述,歸納了傳染性軟疣病毒(MCV)所表達(dá)的幾種基因產(chǎn)物,闡述了這些基因產(chǎn)物如何參與致病過程、同時(shí)又可逃避宿主免疫,對(duì)免疫正常感染者、免疫功能低下感染者等不同感染人群分別闡述了臨床診療對(duì)策。該綜述發(fā)表在2014年4月的Skin Therapy Letter上?,F(xiàn)將該綜述主要內(nèi)容編譯如下。
1、 概述
傳染性軟疣是一種皮膚病毒感染,健康和免疫低下兒童均好發(fā)。這種感染病原體MCV屬于痘病毒科?;颊咂p表現(xiàn)為特征性有蠟樣光澤的丘疹或結(jié)節(jié),頂端凹陷,能擠出乳酪狀軟疣小體;而年幼患兒皮損表現(xiàn)并不常見中央臍狀凹陷,多類似于痤瘡樣皮疹的外觀。
皮損直徑從1mm到1cm大小不等,感染部位無痛,部分病例有瘙癢癥狀?;颊吒腥具^程中全身平均可出現(xiàn)11-20個(gè)丘疹,病程常呈自限性;但對(duì)于免疫抑制患者而言,傳染性軟疣可導(dǎo)致嚴(yán)重感染,呈現(xiàn)全身數(shù)百上千個(gè)皮疹;另一方面,全身皮膚廣泛爆發(fā)皮疹也預(yù)示著患者處于重度免疫缺陷狀態(tài)。
傳染性軟疣起病通常始于局部皮膚,通過“自體接種”(搔抓皮損處感染其他部位)傳染身體其他部位,如生殖器、會(huì)陰、恥骨周圍皮膚等。
另外,MCV還能通過性接觸傳播,多數(shù)病例表現(xiàn)為局限于生殖器部位病灶,因而兒童出現(xiàn)生殖器或會(huì)**感染不能除外虐待兒童的可能,但總體上自體接種通常是生殖道感染的最常見來源。
2010年一份西班牙研究報(bào)告稱,地方醫(yī)院1987年至2007年期間經(jīng)性傳播傳染性軟疣增加了三倍。該病很少見于口周皮膚感染,此類感染來源可能來自生殖器***傳播。
該病還可感染眼結(jié)膜和角膜,這種情況可能導(dǎo)致會(huì)慢性結(jié)膜炎或淺層點(diǎn)狀角膜炎,增加了眶周皮膚感染治療的復(fù)雜性。
對(duì)于過敏體質(zhì)患者,傳染性軟疣發(fā)病后約1月可出現(xiàn)圍繞丘疹的濕疹樣皮損,這種濕疹在該病所有患者中發(fā)生率超過30%,同樣可見于非過敏體質(zhì)患兒。值得關(guān)注的是,這樣繼發(fā)的濕疹可增加自體接種的風(fēng)險(xiǎn),因?yàn)榛純焊赡芤驗(yàn)闈裾畈课火W而搔抓,從而促進(jìn)了軟疣病毒顆粒對(duì)身體其他部位的傳染。
隨著疣狀小體根除,傳染性軟疣相關(guān)的濕疹和慢性結(jié)膜炎也會(huì)同時(shí)消退;而之前就存在的濕疹則可能促進(jìn)了患兒發(fā)生感染,據(jù)報(bào)道,澳大利亞62%患兒有過濕疹病史。
MCV是通過與感染者或污染媒介密切身體接觸而傳播。據(jù)估計(jì),20世紀(jì)90年代時(shí)期,每年在美國(guó)就有大約28萬人次診斷為傳染性軟疣。盡管數(shù)具有限,現(xiàn)在已有幾項(xiàng)研究估測(cè)出全球兒童該病流行率在5%-7.5%,而在人類免疫缺陷病毒(HIV)陽(yáng)性、CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)低于100個(gè)/ml的人群中,該病流行率可增至5%-18%,甚至30%。
該病流行地域常見于熱帶地區(qū),如剛果、斐濟(jì)和巴布亞新幾內(nèi)亞等,這些地區(qū)流行率可達(dá)20%。目前還不清楚該地區(qū)患病率的增加是否由該地區(qū)人群對(duì)MCV感染基因易感性相關(guān)的“奠基者效應(yīng)”引起,抑或是氣候炎熱造成MCV毒力增加有關(guān)。
免疫力正常的感染者病程一般呈自限性,經(jīng)過6至9個(gè)月可自愈。有研究報(bào)道稱,94.5%患者在初次感染后可經(jīng)6.5個(gè)月自愈;此外,相同報(bào)告還統(tǒng)計(jì)稱,受調(diào)查患者中有23%的人在首次看過皮膚科醫(yī)生并接受治療后能夠治愈。與此相反,免疫抑制患者常會(huì)遭受傳染性軟疣頑固性感染,其頑固程度與免疫狀態(tài)受抑制水平直接相關(guān)。
2、MCV的致病機(jī)制
MCV是人體最大的病毒之一,為軟疣痘病毒屬的一員,包含一個(gè)非階段性、單分子、線狀、雙鏈DNA,全長(zhǎng)200-300nm。整個(gè)基因組在兩端共價(jià)結(jié)合,并在兩端編碼冗余、重復(fù)序列。
限制性內(nèi)切酶消化處理可鑒別出4種傳染性軟疣亞型,分別為MCV-1、MCV-1a、MCV-2和MCV-3,不同亞型臨床表現(xiàn)類似。現(xiàn)已完全測(cè)序出MCV- 1的基因組:MC54L、 MC148、MC013L、MC159和谷胱甘肽過氧化物酶;并發(fā)現(xiàn)一些致病和逃避宿主免疫的相關(guān)機(jī)制。
其中,MC54L蛋白通過結(jié)合促炎性細(xì)胞因子人類白介素-18、20從而防止發(fā)生炎癥;MC148蛋白通過抑制受感染的角質(zhì)形成細(xì)胞分化從而促進(jìn)病毒**;MC159蛋白與Fas(CD95,屬于腫瘤壞死因子受體家族)、腫瘤壞死因子(TNF)、TNF相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(T**L)相互作用從而抑制凋亡。
主要組織相容性復(fù)合體(MHC)I類同源物MC80R干擾了宿主MCV特異性多肽的表達(dá),從而抑制了受感染細(xì)胞免于細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用;最后,受感染細(xì)胞表達(dá)谷胱甘肽過氧化物酶,以防止白細(xì)胞介導(dǎo)的氧化損傷。總體上來看,這些病毒基因產(chǎn)物在宿主免疫系統(tǒng)逐漸增強(qiáng)免疫反應(yīng)前能夠一直保持活性。
MCV可能通過小擦傷進(jìn)入皮膚,這也是易患濕疹者及過敏體質(zhì)者通過抓撓瘙癢部位更易感此病的原因。一旦MCV穿透表皮下層,就開始**并向上延伸。據(jù)估計(jì)感染潛伏期從14天到6個(gè)月不等。當(dāng)活動(dòng)性感染開始時(shí),表皮細(xì)胞變得肥大并延伸到真皮底層,特征性軟疣小體(也稱作Henderson-Paterson小體)在棘層細(xì)胞內(nèi)形成。
隨著感染進(jìn)展,軟疣小體增大,并引起棘層細(xì)胞向上遷移,同時(shí)增生的基底細(xì)胞層替代了遷移的棘層細(xì)胞。很少在基底層觀察到病毒結(jié)構(gòu),且基底膜的結(jié)構(gòu)仍保持完整。肥厚的表皮細(xì)胞突出于皮膚,傳染性軟疣特征性瘤體。有趣的是,直到病變自愈前很短的時(shí)間內(nèi)才能看到炎性浸潤(rùn)。
3、診斷
在大多數(shù)情況下,傳染性軟疣可通過形態(tài)外觀作出臨床診斷。然而,某些情況下診斷卻相當(dāng)困難。用放大鏡或皮鏡肉眼觀察皮損特征性臍狀凹陷可有助于診斷;如果肉眼觀察不能明確診斷,還可通過皮損處活檢病理檢查或分子生物學(xué)方法如PCR協(xié)助診斷。
典型的組織病理學(xué)表現(xiàn)為增生的表皮上出現(xiàn)一個(gè)充滿軟疣小體的火山口外觀。軟疣小體為一種大型(可達(dá)35μm)、離散的卵圓形漿內(nèi)包涵體,外觀似大型嗜酸性顆粒團(tuán),可將細(xì)胞核和大量角質(zhì)顆粒推到細(xì)胞一側(cè)。
雖然識(shí)別出軟疣小體是傳染性軟疣診斷的確鑿證據(jù),但實(shí)際中軟疣小體可能分布稀疏,難以在一些密集的炎癥皮損處觀察到。破裂的皮損能顯示出以單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、多核巨細(xì)胞為主的混合炎癥反應(yīng);而完好的皮損則幾乎沒有體現(xiàn)這種炎癥反應(yīng)。另外,通常可以通過負(fù)染色電子顯微鏡觀察到磚形病毒體。
臨床上還有其他一些疾病與傳染性軟疣有類似疾病表現(xiàn):少數(shù)情況下可能與疣相混淆,如病變位于生殖器時(shí),可能誤診為人**瘤病毒感染的尖銳濕疣;另外,巨型軟疣小結(jié)節(jié)也與基底細(xì)胞上皮瘤、角化棘皮瘤、尋常疣、尖銳濕疣或疣狀角化不良瘤等外觀表現(xiàn)相近。
4、臨床治療
幾乎在所有免疫功能正常的感染者中,傳染性軟疣能夠自限性痊愈,愈后一般不留瘢痕?;谶@點(diǎn),不干預(yù)治療是一項(xiàng)重要而有效的處理策略,能夠最大限度地減少醫(yī)療費(fèi)用。無論是否干預(yù)治療,有一點(diǎn)原則是達(dá)成共識(shí)的,即臨床醫(yī)生應(yīng)告誡患者病程期間,應(yīng)避免在公共泳池游泳、與他人共浴、共用毛巾及進(jìn)行密切的肢體接觸等。
當(dāng)前治療干預(yù)的目的僅僅是為了加速病變消除的過程。2009年一篇綜述文章對(duì)現(xiàn)有的非生殖器部位的傳染性軟疣治療進(jìn)行了歸納,并認(rèn)為尚沒有足夠證據(jù)支持任何一種治療方法是絕對(duì)有效的。然而,對(duì)于單個(gè)病灶能夠快速痊愈而言,臨床經(jīng)驗(yàn)上提倡刮除、冷凍及使用一些外用藥。
因此,患者可能出于多種原因?qū)で笾委?,其中包括減輕瘙癢、盡量減少自體接種傳播以及避免傳染給他人、解決美觀問題、預(yù)防留疤或者病灶處出血等。經(jīng)性傳播感染傳染性軟疣的患者應(yīng)該早期接受治療,以免傳染給**。
另外,免疫抑制患者也應(yīng)提倡早期治療,否則感染容易加重。治療開始前,臨床醫(yī)生應(yīng)該對(duì)患者全身皮膚進(jìn)行仔細(xì)檢查,以免漏診病灶造成持續(xù)感染和自體接種。
刮除術(shù)、冷凍療法和外用斑蝥素由于受眾廣泛及有助于自愈,是目前治療傳染性軟疣的一線治療策略。刮除術(shù)為使用刮匙物理切除病灶,該方法在荷蘭為首選治療方法;治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)因素包括病灶數(shù)量繁多及伴隨過敏性皮炎。術(shù)中可使用局部麻醉劑減輕刮除過程相關(guān)的疼痛等不適感,術(shù)后可能遺留小的、凹陷性瘢痕,因此治療前應(yīng)與家長(zhǎng)或監(jiān)護(hù)人進(jìn)行充分溝通。
冷凍治療是指使用棉簽浸漬液氮點(diǎn)在病灶處,每組6至10秒時(shí)間。2010年一項(xiàng)臨床隨機(jī)試驗(yàn)研究對(duì)比該方法與免疫調(diào)節(jié)劑咪喹莫特的療效,結(jié)果發(fā)現(xiàn)冷凍治療能夠完全治愈所有患者,并比咪喹莫特能使患者更快速地自限疾病。不過,冷凍療法所引起的不良反應(yīng)也在逐漸增多,如疼痛、水皰、色素沉著和輕度疤痕等。
斑蝥素是一種直達(dá)患處治療的局部外用藥膏,用法為使用棉簽鈍端蘸取藥膏涂于患處,是美國(guó)皮膚科醫(yī)生最常用的治療方法。為防止進(jìn)一步的自體接種或傳染,治療部位應(yīng)用藥后覆蓋紗布,并在治療后2到6小時(shí)用肥皂水沖洗患處;每2到4周重復(fù)一次治療。
該方法禁忌癥為面部、生殖器或肛周區(qū)域的病灶。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn),90%患兒經(jīng)斑蝥素治療后能夠徹底清除病灶;患者接受該療法而痊愈的平均就診次數(shù)為2.1次;約95%受訪患兒家長(zhǎng)表示對(duì)該療法滿意,若孩子再感染此病愿意再次接受該療法治療。該療法常見副作用包括一過性灼燒感、紅斑、疼痛和瘙癢。
一些二線治療方法包括(但不限于這幾種):咪喹莫特,賽兒茶素軟膏、足葉草酯、氫氧化鉀、水楊酸、外用維甲酸、口服西咪替丁、脈沖染料激光和硝酸銀等。然而,這些治療策略對(duì)患者的療效是有爭(zhēng)議的。
免疫功能低下的患者不僅可以通過MCV導(dǎo)致持續(xù)性、重度感染,還可因機(jī)會(huì)性致病病原體產(chǎn)生嚴(yán)重感染。對(duì)于這類患者,由于創(chuàng)傷性措施會(huì)增加其他感染的風(fēng)險(xiǎn),因此應(yīng)避免使用形成傷口如刮除術(shù)這樣的方法治療;推薦咪喹莫特每周三次,晚上用藥。
有研究通過對(duì)腎移植患者使用0.05%巨大戟醇甲基丁烯酸酯凝膠局部點(diǎn)涂,成功減少生殖器感染病灶。對(duì)HIV感染陽(yáng)性者,有時(shí)頑固性病灶只通過高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(HAART)治療就能得到治療;清除病灶還可靜脈用西多福韋(一種脫氧核苷酸類似物)治療。
然而,西多福韋全身用藥可能有腎毒性,因此,目前正在探索局部外用西多福韋作為一種潛在治療藥物。有研究報(bào)道了該療法成功治療的案例,患者為對(duì)一名HIV陽(yáng)性、傳染性軟疣重度感染者,使用西多福韋配制成的2%濃度軟膏治療面部感染,用藥后2個(gè)月面部病灶完全消退。
特應(yīng)性皮炎患者隨著病灶數(shù)量增多有更大的瘢痕遺留風(fēng)險(xiǎn)。因此,對(duì)于此類患者刮除術(shù)并不適用;傳染性軟疣治療開始之前,醫(yī)生應(yīng)使用皮質(zhì)類固醇類藥和抗組胺藥治療患者特應(yīng)性皮炎;其他免疫調(diào)節(jié)劑對(duì)特應(yīng)性皮炎的長(zhǎng)期治療可能有效,但這些藥物可以促進(jìn)MCV感染。
有病例報(bào)道過一個(gè)該類患者感染治療成功的案例,對(duì)該例特應(yīng)性皮炎患者使用0.015%的巨大戟醇甲基丁烯酸酯凝膠,結(jié)果顯示,患者不僅治療部位病灶完全消退,遠(yuǎn)端未經(jīng)治療的病灶也消退了。該凝膠已經(jīng)FDA批準(zhǔn),用于光化性角化病的治療。
眼周的病變,應(yīng)交由眼科醫(yī)生作進(jìn)一步處理。
5、總結(jié)
目前還沒有經(jīng)FDA批準(zhǔn)的專用于治療傳染性軟疣的藥物,也沒有普遍接受的疾病治療標(biāo)準(zhǔn)。許多兒科醫(yī)生傾向于依靠患兒自愈勝過積極治療干預(yù)。然而,現(xiàn)在仍需進(jìn)一步研究尋找這種小兒常見傳染病的治療方法。
此外,性傳播感染的傳染性軟疣應(yīng)提倡積極治療,以防止傳播給**。最重要的是,考慮到重度傳染性軟疣對(duì)患者產(chǎn)生的身心雙重痛苦,對(duì)于免疫功能低下的患者應(yīng)制定標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案。
未來的研究應(yīng)關(guān)注一些預(yù)后指標(biāo)量的統(tǒng)計(jì)情況,如復(fù)發(fā)和傳染率、疾病相關(guān)生活質(zhì)量、瘢痕率等。每種療法的標(biāo)準(zhǔn)化預(yù)后指標(biāo)數(shù)值有助于評(píng)估對(duì)比不同療法的效果。
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