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    自15年前被首次發(fā)現(xiàn)已來(lái)，PTEN基因已公認(rèn)在阻止許多癌癥的發(fā)生發(fā)展中起著不可或缺的作用。因此，當(dāng)PTEN缺失或發(fā)生突變時(shí)，惡性細(xì)胞可以不受約束地生長(zhǎng)，由此導(dǎo)致癌癥形成。

    現(xiàn)在，由貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心（Beth Israel Deaconess Medical Center，BIDMC）的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組幫助更明確地解釋了PTEN發(fā)揮其抗癌效應(yīng)的機(jī)制，以及PTEN缺失或改變是如何讓細(xì)胞走上癌變過(guò)程的。新研究顯示PTEN缺失和PTEN突變并非同義，其不僅提供了有關(guān)腫瘤基礎(chǔ)生物學(xué)的一些重要認(rèn)識(shí)，還為追尋新的抗癌療法指出了潛在的新方向。這些研究結(jié)果在線(xiàn)發(fā)表在4月24日的《細(xì)胞》（Cell）雜志上。

    領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心（BIDMC）和哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的著名癌癥遺傳學(xué)家Pier Paolo Pandolfi。早在1994年P(guān)andolfi便開(kāi)始了腫瘤生物學(xué)和遺傳學(xué)方向的研究生涯，他的研究組曾成功利用小鼠為模型研究并揭示了多種腫瘤發(fā)病的分子機(jī)理和遺傳學(xué)機(jī)制，包括白血病、淋巴瘤以及前列腺癌等實(shí)體腫瘤。2011年其率先提出的CeRNA調(diào)控基因表達(dá)假說(shuō)引起了科學(xué)界的巨大轟動(dòng)。

    Pandolfi 說(shuō)：“通過(guò)闡析兩種特異的PTEN突變調(diào)控正常PTEN蛋白腫瘤抑制功能的方式，我們的研究結(jié)果表明，不同的PTEN突變通過(guò)調(diào)控PTEN生物學(xué)不同的方面促進(jìn)了腫瘤形成。有證據(jù)顯示相比于PTEN 缺失的癌癥患者，PTEN突變癌癥患者的結(jié)局更差。現(xiàn)在，利用小鼠模型我們證實(shí)了情況確是如此。由于PTEN突變?cè)诟鞣N不同類(lèi)型的癌癥中極為常見(jiàn)，這一研究發(fā)現(xiàn)可能有助于為開(kāi)發(fā)出新層次的個(gè)體化癌癥療法鋪平道路。”

    PTEN基因編碼蛋白具有磷酸酶活性，其能夠移除其他底物上的磷酸鹽。眾所周知，PTEN起作用的幾種蛋白，包括脂類(lèi)和蛋白質(zhì)與磷酸鹽結(jié)合時(shí)都會(huì)促進(jìn)癌癥。因此，當(dāng)PTEN移除它們的磷酸鹽時(shí)，其發(fā)揮腫瘤抑制因子作用阻止了癌癥。當(dāng)PTEN突變時(shí)，它喪失這一抑制能力，那些促癌基因完好無(wú)損并且不再受到抑制。新研究意外地揭示了，PTEN突變蛋白不僅功能受損（喪失了它的酶功能），它還獲得了影響正常PTEN蛋白功能的能力，即由此獲得了“促癌”功能。

    論文的第一作者、Pandolfi 實(shí)驗(yàn)室研究人員Antonella Papa 博士說(shuō)：“我們?cè)噲D比較PTEN缺失和PTEN突變。我們想知道在PTEN不表達(dá)以及PTEN表達(dá)，但在它的序列中編碼了突變這兩種情況下結(jié)局是否會(huì)有差異。結(jié)果表明答案是yes。”

    這一科學(xué)團(tuán)隊(duì)構(gòu)建出了幾個(gè)轉(zhuǎn)基因小鼠品系來(lái)模擬人類(lèi)癌癥患者中發(fā)現(xiàn)的PTEN突變。Papa說(shuō)：“所有小鼠和人類(lèi)都有兩個(gè)拷貝的PTEN基因。我們研究中的一些轉(zhuǎn)基因小鼠具有一個(gè)包含了一種癌癥相關(guān)突變（PTENC124S或PTENG129E）的PTEN基因拷貝，以及一個(gè)正常的拷貝。其他的小鼠則只有一個(gè)正常的PTEN基因拷貝，第二個(gè)拷貝被刪除。

    研究人員發(fā)現(xiàn)，相比于刪除一個(gè)PTEN基因拷貝的小鼠，具有突變PTEN基因的小鼠更容易罹患腫瘤。他們還發(fā)現(xiàn)，PTENC124S或PTENG129E生成的突變蛋白結(jié)合并抑制了正常基因拷貝生成的PTEN蛋白。

    Papa說(shuō)：“這非常的令人驚訝，因?yàn)槲覀儽绢A(yù)計(jì)會(huì)減少腫瘤形成。與之相反，我們發(fā)現(xiàn)PTEN以一種二聚體形式存在，在這種新構(gòu)象中突變蛋白阻止了正常蛋白發(fā)揮功能。在分子水平上，這促進(jìn)了PTEN的靶蛋白：Akt生成和活化，導(dǎo)致了小鼠體內(nèi)腫瘤形成增多。”Akt信號(hào)通路具有調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、分裂和代謝的作用，當(dāng)PTEN被阻止抑制Akt之時(shí)，該信號(hào)通路會(huì)過(guò)度活化。因此，靶向Akt和它的信號(hào)通路有可能是PTEN突變患者的一種有效治療策略，當(dāng)前影響這一信號(hào)通路的一些抑制劑已在測(cè)試和開(kāi)發(fā)之中。

    Pandolfi 說(shuō)：“這定義了有關(guān)PTEN功能和調(diào)控的一種新運(yùn)作模式，告訴了我們可以利用PTEN突變狀態(tài)來(lái)確定哪些癌癥患者有可能從更早期、更積極的治療干預(yù)中獲益，并最終獲得更好的預(yù)后。我們的研究結(jié)果或許有助于根據(jù)PTEN基因的不同遺傳改變，來(lái)更好地鑒別及分級(jí)患者以及他們對(duì)于治療的反應(yīng)。重要的是，我們的研究表明應(yīng)該基于腫瘤包含的非常特異的突變類(lèi)型來(lái)制定抗癌療法。這為精準(zhǔn)施藥增加了新的一層復(fù)雜性，但也提供了新機(jī)遇。我想說(shuō)的是，基于這些深入的遺傳分析，這個(gè)故事提供了一個(gè)最佳的例子解釋為什么迫切需要個(gè)體化癌癥醫(yī)療。”