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炎癥性腸?。↖BD)是一類(lèi)病因不明的腸道非特異性炎癥,包括克羅恩?。–D)和潰瘍性結(jié)腸炎(UC)。兒童炎癥性腸?。↖BD)活動(dòng)期的治療主要包括水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物治療和抗生素等藥物療法。
1.氨基水楊酸類(lèi)藥物
5-氨基水楊酸(5-ASA)是臨床治療IBD并預(yù)防其復(fù)發(fā)最常用的氨基水楊酸類(lèi)藥物,具有抑制局部炎癥、清除自由基和抑制免疫反應(yīng)等作用,柳氮磺胺吡啶(SASP)是其前體藥物。目前臨床上使用的主要是5-ASA的控釋制劑,其可控制藥物在腸道的釋放速度,保持藥物在回腸和結(jié)腸的有效濃度。
5-ASA口服和(或)直腸給藥,是目前輕中度UC患者誘導(dǎo)緩解以及維持治療的一線(xiàn)藥物。但最適宜的誘導(dǎo)緩解劑量仍有爭(zhēng)議。各臨床試驗(yàn)的結(jié)論不一,但結(jié)果均提示最適宜初始劑量依賴(lài)于疾病的嚴(yán)重程度。維持治療的劑量也無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),臨床實(shí)踐中仍?xún)A向于延續(xù)使用誘導(dǎo)緩解的劑量。5-ASA栓劑或灌腸劑可用于遠(yuǎn)端病變的維持緩解治療,活動(dòng)期遠(yuǎn)端病變或全結(jié)腸病變聯(lián)合使用口服及直腸予5-ASA效果更佳。
兒童5-ASA類(lèi)藥物常用劑量為:艾迪沙(Etiasa,美沙拉嗪緩釋顆粒劑)20~30 mg/(kg·d),分2、3次服用;頗得斯安(Pentasa R,由乙基纖維素制成包被的美沙拉嗪控釋微小膠囊劑)30~50 mg/(kg.d),分2、3次服用;安薩科(Asacol,Eudmgit-s包裹的美沙拉嗪制劑)30~50 mg/(kg·d),分2、3次使用。采用5-ASA治療2~4周后,如果對(duì)治療無(wú)反應(yīng),應(yīng)考慮換用糖皮質(zhì)激素治療。
5-ASA用于CD患兒的誘導(dǎo)及緩解治療尚存爭(zhēng)議,目前缺乏大規(guī)模多中心的藥物臨床研究。針對(duì)2000例患者的薈萃分析表明,5-ASA用于CD維持緩解的療效并未優(yōu)于安慰劑組,但可減少僅有回腸病變或手術(shù)治療緩解的CD患者復(fù)發(fā)。
2012年中國(guó)成人IBD診斷與治療的共識(shí)意見(jiàn):氨基水楊酸制劑適用于輕度活動(dòng)性CD的結(jié)腸型、末端回腸型和回結(jié)腸型,而對(duì)中度活動(dòng)性CD療效不明確;使用氨基水楊酸制劑誘導(dǎo)緩解后可繼續(xù)作為緩解期的維持治療,但其對(duì)激素誘導(dǎo)緩解后維持緩解的療效尚未確定。目前認(rèn)為,對(duì)于兒童輕度或輕中度回腸CD、同結(jié)腸CD及結(jié)腸CD的患者可選擇5-ASA,劑量與UC患兒相同。
2糖皮質(zhì)激素
糖皮質(zhì)激素通過(guò)降低毛細(xì)血管通透性,穩(wěn)定細(xì)胞膜,減少白三烯、前列腺素及血栓素等炎性因子的釋放,可迅速抑制炎癥、緩解癥狀,有效控制急性活動(dòng)性炎癥。適用于IBD急性發(fā)作期且足量5-ASA治療無(wú)效時(shí),不可用于維持緩解治療。根據(jù)病變部位及病變程度決定給藥途徑(急性重癥病變時(shí)靜脈給藥、中重度病變口服治療,激素直腸局部給藥用于遠(yuǎn)端結(jié)腸病變)。有報(bào)道部分早期靜脈激素治療不能緩解的患者某些基因表達(dá)升高,提出基因表達(dá)圖譜可能有助于判斷重癥UC患兒是否為激素抵抗,協(xié)助制定治療方案。
中重度UC患兒早期接受糖皮質(zhì)激素治療,可獲得較高的治療應(yīng)答率。兒童**口服從高劑量40~60 mg/d開(kāi)始,癥狀改善后,逐漸減少用量,直到徹底停藥。其他還可采用氫化可的松10 mg /(kg·d)或甲潑尼龍1.0~1.5 mg/ (kg·d)治療,分次靜脈給予。美國(guó)國(guó)家健康協(xié)會(huì)建議,每日口服糖皮質(zhì)激素5 mg以上,持續(xù)2個(gè)月以上者應(yīng)檢查骨密度。因此,需注意藥物相關(guān)不良反應(yīng)并行相應(yīng)處理,宜同時(shí)補(bǔ)充鈣劑和維生素D。50%的患兒對(duì)激素有依賴(lài)性。**逐漸減量時(shí),有些患兒的癥狀會(huì)復(fù)發(fā)。
CD患兒常見(jiàn)激素依賴(lài),尤其是發(fā)病年齡早、伴上消化道癥狀者激素依賴(lài)更多見(jiàn),應(yīng)慎用激素。CD合并有瘺管形成及膿腫者禁用。按日本2006年兒童CD治療規(guī)范的共識(shí)意見(jiàn),糖皮質(zhì)激素推薦用于全胃腸外營(yíng)養(yǎng)(TPN)治療1周無(wú)效或并發(fā)有腸外癥狀者。足量激素治療[**龍用法:1 mg/(kg·d),最大劑量為40 mg/d,口服或靜脈滴注]應(yīng)持續(xù)至臨床癥狀控制后至少2周。以后根據(jù)病情逐漸減量,推薦每2周減10 mg,直至20 mg/d;然后再每2周減5 mg,直至停用??偗煶?~3個(gè)月。
對(duì)激素依賴(lài)的IBD患者可采用免疫調(diào)節(jié)劑和生物治療。新型糖皮質(zhì)激素,如布**及丙酸倍氯米松等,不但抗炎作用強(qiáng),而且全身性不良反應(yīng)少。有研究報(bào)道布**對(duì)IBD誘導(dǎo)和維持緩解均起作用。隨著布**在兒童患者中的應(yīng)用,有報(bào)道接受布**患兒出現(xiàn)腦垂體-腎上腺軸抑制,激素長(zhǎng)期治療是否會(huì)抑制兒童的正常生長(zhǎng)速度尚無(wú)定論。
3免疫調(diào)節(jié)劑
免疫調(diào)節(jié)劑常用于氨基水楊酸類(lèi)藥物和激素治療無(wú)效、激素依賴(lài)者。臨床常用:硫代嘌呤包括6-巰基嘌呤(6-MP),硫唑嘌呤(AZA),甲氨蝶呤,鈣依賴(lài)磷酸酶抑制劑(環(huán)孢素用于UC,他克莫司用于CD)。環(huán)孢素應(yīng)用1周內(nèi)可見(jiàn)效,僅用于急性重癥結(jié)腸炎,療程不超過(guò)6個(gè)月,取得療效后需改為口服用藥或加用硫代嘌呤及甲氨蝶呤。他克莫司可用于激素難治性結(jié)腸炎患兒的誘導(dǎo)治療,其不良反應(yīng)一般較輕,如高血壓、震顫,且為可逆性不良反應(yīng)。用藥2年內(nèi)約40%的患兒可避免結(jié)腸切除。但許多患兒過(guò)渡到維持治療時(shí)出現(xiàn)病情惡化。
硫代嘌呤能減少CD患者術(shù)后臨床和內(nèi)鏡檢查復(fù)發(fā),但起效較慢,不作為急性期治療用藥,初次給藥3個(gè)月左右見(jiàn)效。因此,中重度CD患兒治療早期即應(yīng)考慮該藥的應(yīng)用。硫代嘌呤和甲氨蝶呤適用于以下情況:(1)氨基水楊酸類(lèi)難以維持緩解時(shí);(2)氨基水楊酸及激素類(lèi)藥物治療無(wú)效或效果不佳;(3)CD復(fù)發(fā)激素治療后替代用藥,用于激素依賴(lài)病例的維持緩解及激素撤藥;(4)減輕或消除IBD激素依賴(lài);(5)瘺管治療首選。AZA劑量1.5~2.0 mg/(kg·d),6-MP劑量為0.75~1.50 mg/(kg·d)。常見(jiàn)的不良反應(yīng)有骨髓抑制、肝功能損害和胰腺炎等。所以初次用藥一般從1/3或半量開(kāi)始,4周左右逐漸增加到足劑量,期間需監(jiān)測(cè)血常規(guī)和肝功能。成人IBD患者使用AZA維持撤離激素緩解有效者,療程一般不少于4年。
4生物治療
目前研究認(rèn)為IBD是具有遺傳易感性的個(gè)體,由于先天和(或)后天因素導(dǎo)致免疫應(yīng)答異常,失去對(duì)環(huán)境因素的耐受性而導(dǎo)致發(fā)病。進(jìn)一步動(dòng)物模型研究證實(shí)IBD患者TNF-α表達(dá)水平增高在疾病過(guò)程中起重要作用,故針對(duì)TNF-α表達(dá)過(guò)程的生物治療,如英大利昔單抗(Infiximab,IFX)應(yīng)用于臨床,其效果已獲得大量臨床研究證實(shí),認(rèn)為是目前誘導(dǎo)和維持緩解CD最有效的藥物。
IFX適用于:(1)常規(guī)糖皮質(zhì)激素或免疫抑制藥物治療無(wú)效的中重度活動(dòng)性CD或UC患者;(2)傳統(tǒng)治療[如抗生素、外科引流和(或)免疫抑制藥物治療]無(wú)效的瘺管型CD患者,其對(duì)腸腔炎癥及腸道皮膚、直腸**瘺病變的誘導(dǎo)和維持緩解均有效。
本品用于IBD患兒的初始劑量為5 mg/kg,靜脈滴注時(shí)間應(yīng)超過(guò)2 h。使用方法為5 mg/kg始靜脈滴注,在第0、2、6周給予作為誘導(dǎo)緩解;3劑無(wú)效者不再繼續(xù)使用本品。有效者隨后每隔8周給予相同劑量作長(zhǎng)程維持治療。對(duì)于初始治療有效但之后無(wú)效的CD患兒,可以考慮給予本品每次10mg/kg。在使用IFX前正在接受糖皮質(zhì)激素治療時(shí)應(yīng)繼續(xù)原來(lái)治療,在取得臨床完全緩解后將激素逐步減量至停用。對(duì)原先已使用免疫抑制劑無(wú)效者無(wú)必要繼續(xù)合用免疫抑制劑;但對(duì)IFX治療前未接受過(guò)免疫抑制劑治療者,IFX與AZA合用可提高撤離激素緩解率及黏膜愈合率。維持治療期間復(fù)發(fā)者,查找原因,如劑量不足可增加劑量或縮短給藥間隔時(shí)間;如抗體產(chǎn)生可換用其他生物制劑(目前我國(guó)未批準(zhǔn))。目前尚無(wú)足夠資料提出何時(shí)可以停用IFX,對(duì)IFX維持治療達(dá)1年,保持撤離激素緩解伴黏膜愈合及CRP正常者,可以考慮停用IFX繼以免疫抑制劑維持治療。對(duì)停用IFX后復(fù)發(fā)者,再次使用IFX可能仍然有效。
IFX的不良反應(yīng)為可增加感染、腫瘤和免疫反應(yīng)的發(fā)生率;首次靜脈滴注后即出現(xiàn)急性輸液反應(yīng);再次輸注后3~12 d可出現(xiàn)延遲性過(guò)敏反應(yīng);由于IFX是TNF-α的免疫球蛋白嵌合單克隆抗體,因此易產(chǎn)生抗嵌合抗體,用藥時(shí)應(yīng)同時(shí)給予免疫調(diào)節(jié)劑,以預(yù)防人類(lèi)抗嵌合抗體的產(chǎn)生;部分患兒用藥后可出現(xiàn)蝴蝶疹、多發(fā)性關(guān)節(jié)炎等陽(yáng)性抗體相關(guān)的藥物性狼瘡癥狀;嚴(yán)重感染,如結(jié)核、組織胞質(zhì)菌病、李斯特菌病以及問(wèn)質(zhì)性漿細(xì)胞肺炎等。推薦給予IFX治療前患兒應(yīng)先行PPD試驗(yàn)、x線(xiàn)胸片等檢查。目前生物療法在藥物選擇、臨床療程、停藥時(shí)間及潛在累積危險(xiǎn)性方面均未達(dá)成共識(shí),但公認(rèn)IFX誘導(dǎo)有效時(shí)方可考慮繼續(xù)應(yīng)用。
5抗生素
甲硝唑和環(huán)丙沙星為CD治療中最常用的抗生素。高熱或?qū)嶒?yàn)室檢查顯示有嚴(yán)重感染者(并發(fā)有腹腔、盆腔膿腫)應(yīng)給予廣譜抗生素積極抗感染治療。宜行超聲或CT掃描以確定是否有膿腫。甲硝唑和環(huán)丙沙星對(duì)頑同性CD伴瘺管、肛裂以及膿腫等并發(fā)癥尤為有效。甲硝唑用法:15 mg/(kg·d),每日2次;環(huán)丙沙星用法:20 mg/(kg·d),每日2次,最大劑量400 mg/d。沒(méi)有客觀證據(jù)支持急性UC患者需要應(yīng)用此類(lèi)抗生素,暴發(fā)性結(jié)腸炎時(shí)可作為經(jīng)驗(yàn)用藥。
6益生菌
世界胃腸組織(WGO)在2010年為成人IBD制定的診斷與治療指南中,不建議使用益生菌,目前尚無(wú)證據(jù)表明益生菌對(duì)UC或CD有治療效果。
7 其他
國(guó)內(nèi)外均有文獻(xiàn)報(bào)道應(yīng)用沙立度胺治療難治性CD使病情緩解的報(bào)道。沙立度胺具有免疫抑制和免疫**的雙重作用,能抑制單核細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α及IL-12,改變黏附分子的水平,從而影響炎癥組織的白細(xì)胞外滲并抑制炎性反應(yīng)。此外,其還具有抗血管生成及抑制氧自由基等作用。沙立度胺的不良反應(yīng)包括周?chē)窠?jīng)病變、嗜睡、乏力、便秘、皮膚干燥、粒細(xì)胞減少等。其中,由于神經(jīng)毒性作用不可逆而限制該藥在臨床上的應(yīng)用。因此,對(duì)使用該藥的患兒,應(yīng)定期隨訪(fǎng)神經(jīng)傳導(dǎo)檢查結(jié)果。應(yīng)用沙立度胺治療兒童IBD的劑量和用法還在不斷的摸索及經(jīng)驗(yàn)積累過(guò)程中。
?。ㄗ髡撸褐袊?guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 吳捷 孫梅)
腸易激綜合征(IBS)是一種常見(jiàn)的胃腸道障礙,以腹痛或腹部不適為特征,伴有...[詳細(xì)]
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