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    一、平衡治療獲益與出血風(fēng)險(xiǎn)

    抗血小板治療是一把雙刃劍，在降低心血管不良事件的同時(shí)，也會(huì)帶來(lái)出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，平衡治療獲益與出血風(fēng)險(xiǎn)尤為必要。

    標(biāo)準(zhǔn)劑量氯吡格雷（300 mg負(fù)荷，75mg /d） 和阿司匹林 （>75 mg /d） 已被證實(shí)能降低12個(gè)月時(shí)急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）患者死亡、心肌梗死和卒中的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)約20%。 與標(biāo)準(zhǔn)劑量300 mg負(fù)荷量/75 mg維持量的氯吡格雷相比，大劑量氯吡格雷600 mg負(fù)荷量/150 mg 6天/75 mg維持量與30天非冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）相關(guān)心肌梗死溶栓（TIMI）大出血事件增加有關(guān)（CURRENT-OASIS 7）。加倍劑量組TIMI大出血、致死性出血、顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著升高。在本研究中CURRENT定義的大出血風(fēng)險(xiǎn)升高，但CURRENT定義的嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)無(wú)升高。

    與氯吡格雷相比，普拉格雷和替格瑞洛由P2Y12介導(dǎo)的血小板抑制作用更強(qiáng)。

    普拉格雷是第三代口服噻吩吡啶類藥物，首次服用負(fù)荷劑量為60 mg，維持量為10 mg/d，在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化為活性成分后不可逆地作用于血小板P2Y12受體。與氯吡格雷相比，普拉格雷起效較快，服用負(fù)荷劑量30 min后血小板抑制率超過(guò)80%，4 h內(nèi)藥物濃度達(dá)峰值。普拉格雷的代謝產(chǎn)物不受CYP450基因多態(tài)性及質(zhì)子泵抑制劑的影響。PRINCIPLE-TIMI 38試驗(yàn)將13 608例擬行冠狀動(dòng)脈支架置入的中高危急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者隨機(jī)分為普拉格雷組（60 mg負(fù)荷劑量，10 mg/d維持）和氯吡格雷組（300 mg負(fù)荷劑量，75 mg/d維持），持續(xù)觀察6～15個(gè)月，結(jié)果表明普拉格雷顯著降低心血管全因死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率（9.9% vs. 12.1%，P<0.001）。尤為突出的是，普拉格雷顯著降低了了心肌梗死的總體風(fēng)險(xiǎn)（7.4% vs. 9.7%，P<0.0001）。同時(shí)，成本-效果分析顯示，普拉格雷因降低再次住院率而節(jié)省醫(yī)療支出。然而，在PRINCIPLE-TIMI 38試驗(yàn)中，普拉格雷組的出血事件發(fā)生率高于氯吡格雷組（2.4% vs. 1.8%，P=0.03），特別是既往有缺血性腦血管事件的患者出血風(fēng)險(xiǎn)較大。因此，有研究建議年齡≥75歲及既往有卒中等腦血管事件的患者不推薦使用普拉格雷。

    替格瑞洛是一種口服的非噻吩吡啶類藥物，與氯吡格雷和普拉格雷不同的是，它能直接而又可逆地作用于P2Y12受體，半衰期為12 h，每天需服藥2次。PLATO研究將18 624例ACS患者隨機(jī)分為替格瑞洛組（180 mg負(fù)荷劑量，隨后90mg bid）和氯吡格雷組（300～600 mg負(fù)荷劑量，隨后75 mg/d）2個(gè)治療組，所有患者均給予阿司匹林，隨訪6～12個(gè)月。結(jié)果顯示，替格瑞洛組的主要終點(diǎn)事件發(fā)生率（心血管全因死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中）低于氯吡格雷組（9.8% vs. 11.7%，P<0.001），特別是顯著降低了心肌梗死發(fā)生率（5.8% vs. 6.9%，P=0.005）和心血管全因死亡率（4.0 vs. 5.1%，P=0.001），兩組出血事件發(fā)生率無(wú)顯著差異。PLATO遺傳學(xué)亞組研究結(jié)果顯示，替格瑞洛在預(yù)防心源性死亡、心肌梗死和卒中方面均優(yōu)于氯吡格雷。PLATO的一項(xiàng)亞組研究顯示，對(duì)擬行冠狀動(dòng)脈搭橋的ACS患者，替卡格雷比氯吡格雷能更有效降低心血管死亡率（4.0% vs. 7.5%，P<0.05），而不增加嚴(yán)重出血發(fā)生率。但患者未嚴(yán)格按時(shí)服藥而擅自停藥可能增加心肌梗死和卒中風(fēng)險(xiǎn)。在PLATO研究中，替格瑞洛治療組患者呼吸困難、心律緩慢和血尿酸升高的發(fā)生率較高。

    二、優(yōu)化抗血小板治療個(gè)性化方案

    優(yōu)化抗血小板治療的兩個(gè)途徑包括： 基因檢測(cè)和血小板功能測(cè)定，那么，是否應(yīng)常規(guī)行這兩種方法檢測(cè)呢？

    數(shù)項(xiàng)研究已指出“功能缺失” CYP2C19等位基因攜帶者血小板殘余功能增高及氯吡格雷活性代謝物水平降低。參與氯吡格雷吸收的基因突變也有類似結(jié)果。

    美國(guó)AHA指南作出如下規(guī)定：如果檢測(cè)結(jié)果可能改變治療策略，可以考慮對(duì)不穩(wěn)定性心絞痛/非ST段抬高心肌梗死（UA/NSTEMI）患者（PCI或藥物治療）進(jìn)行血小板聚集抑制功能檢測(cè)（證據(jù)水平：B）。如果檢測(cè)結(jié)果可能改變治療策略，可考慮對(duì)UA/NSTEMI患者（PCI或藥物治療）進(jìn)行CYP2C19功能缺失等位基因的檢測(cè)（證據(jù)水平：C）。

    2011年發(fā)表在JAMA雜志上的ELEVATE-TIMI 56研究入選333例心血管病患者，檢測(cè)CYP2C19等位基因，247例為非攜帶者，86例為攜帶者。入選患者給予不同劑量氯吡格雷75~300 mg/d，血小板反應(yīng)通過(guò)VerifyNow法測(cè)定。對(duì)于非CYP2C19*2等位基因攜帶者，225 mg/d氯吡格雷與75 mg/d效果相當(dāng)。對(duì)于CYP2C19*2等位基因攜帶者，300 mg/d不能達(dá)到在非攜帶者中的效果。對(duì)那些使用氯吡格雷幾乎無(wú)反應(yīng)性的患者，可用其他抗血小板藥物如普拉格雷或替卡格雷。如果不進(jìn)行基因型分析，臨床上一般是根具有無(wú)糖尿病或心肌梗死病史等臨床因素來(lái)決定使用藥物或氯吡格雷劑量。該研究進(jìn)一步提示對(duì)那些進(jìn)行支架治療的高血栓風(fēng)險(xiǎn)患者有必要進(jìn)行基因型檢測(cè)。

    近期的兩項(xiàng)薈萃分析評(píng)價(jià)了 CYP2C19等位基因?qū)β冗粮窭字委熁颊吲R床事件的影響：結(jié)果顯示， “功能缺失” CYP2C19等位基因?qū)εR床事件的影響并不顯著。優(yōu)化P2Y12抑制治療的另一途徑為檢測(cè)血小板功能以決定藥物及劑量選擇。血小板功能檢測(cè)只是替代性方法，其與臨床事件的相關(guān)性需要仔細(xì)評(píng)估?，F(xiàn)有血小板檢測(cè)方法只顯示對(duì)死亡、再發(fā)心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成或卒中有較弱預(yù)測(cè)能力。

    GRAVITAS研究隨機(jī)、雙盲入選2214例PCI后經(jīng)大劑量（600 mg負(fù)荷量，150mg /d維持）或標(biāo)準(zhǔn)劑量（300 mg負(fù)荷量，75 mg /d維持）氯吡格雷治療后仍表現(xiàn)為血小板高反應(yīng)性的患者。治療后血小板高反應(yīng)性與晚期事件增高無(wú)顯著相關(guān)性，大劑量氯吡格雷對(duì)血小板高反應(yīng)性并無(wú)影響。

    在ADRIE研究中，771例分別使用阿司匹林、氯吡格雷、阿司匹林和氯吡格雷治療的穩(wěn)定性冠心病患者進(jìn)行一系列血小板功能研究以檢測(cè)阿司匹林和/或氯吡格雷治療后血小板高反應(yīng)性的存在。隨訪3年，試驗(yàn)結(jié)果和治療后血小板高反應(yīng)性（HTPR）無(wú)關(guān)。由此得出結(jié)論：抗血小板藥物生物學(xué)反應(yīng)對(duì)穩(wěn)定的心血管門診患者主要不良心血管事件（MACE）的再發(fā)不具有預(yù)測(cè)價(jià)值。

    三、抗血小板治療間期的新觀點(diǎn)

    盡管目前國(guó)內(nèi)外PCI相關(guān)指南中，PCI后雙聯(lián)抗血小板治療（DAT）均應(yīng)維持一年以上，但陸續(xù)有一些臨床研究結(jié)果與之相左。2010年ACC年會(huì)上公布的韓國(guó)DES-LATE研究認(rèn)為，藥物洗脫支架（DES）-PCI 12個(gè)月后DAT與單純阿司匹林治療相比，在降低心源性死亡或心血管事件方面未顯示出更多獲益。

    EXCELLENT研究隨機(jī)入選1443 例接受DES的患者（約50%為ACS患者），給予6或12個(gè)月DAT（阿司匹林+氯吡格雷）。6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)靶血管血運(yùn)重建失敗（主要終點(diǎn)）的發(fā)生率分別為4.8%和4.3%，DAT組（HR 1.06；95%CI：0.56~2.03，P=0.85）與初始試驗(yàn)設(shè)計(jì)4.0%非劣性定義指標(biāo)相吻合。非劣性指標(biāo)還見于該研究設(shè)計(jì)的各組人群之中，兩組在不同時(shí)段心肌梗死后死亡，死亡、心肌梗死、卒中及任何再血管化、支架內(nèi)血栓形成以及TIMI主要出血事件均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。僅對(duì)于有糖尿病史患者，12個(gè)月DAT與6個(gè)月相比有顯著差別。該研究提示，至少應(yīng)用二代DES治療的低危、非糖尿病患者可以安全地在6個(gè)月時(shí)停用氯吡格雷，特別是當(dāng)患者處于出血高風(fēng)險(xiǎn)或進(jìn)行某種外科手術(shù)時(shí)。

    PRODIGY研究隨機(jī)入選1970例患者給予6個(gè)月或24個(gè)月DAT， 按1:1:1:1隨機(jī)分別置入依維莫司、紫杉醇、佐他莫司洗脫支架或金屬裸支架。隨訪24個(gè)月，主要終點(diǎn)死亡、心肌梗死或卒中在24個(gè)月組為10.1%，6個(gè)月組為10.0%。 根據(jù)BARC定義，6個(gè)月時(shí)停用氯吡格雷組出血率顯著降低（3.5% vs. 7.4%，P<0.001）。支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率并無(wú)區(qū)別。這些研究證實(shí)了現(xiàn)有DES置入后6個(gè)月或ACS后12個(gè)月時(shí)停止P2Y12抑制劑治療的臨床合理性。然而，對(duì)多支血管病變而缺血事件復(fù)發(fā)高危患者，有必要仔細(xì)進(jìn)行危險(xiǎn)分層并考慮繼續(xù)應(yīng)用DAT。

    一項(xiàng)隨機(jī)多中心研究中，2013例患者隨機(jī)接受裸金屬支架（BMS）、佐他莫司洗脫支架、紫杉醇洗脫支架，或依維莫司洗脫支架置入。在30天時(shí)，各支架組患者隨機(jī)分為除阿司匹林外接受6個(gè)月或24個(gè)月的氯吡格雷治療。主要終點(diǎn)事件包括全因死亡、心肌梗死、腦血管事件。2年時(shí)，24個(gè)月和6個(gè)月DAT的累積主要終點(diǎn)事件發(fā)生率分別為10.1% 和10.0%（P<0.91）。各組間死亡、心肌梗死、腦血管意外或支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)在各組間無(wú)差別。但24個(gè)月氯吡格雷治療組的出血風(fēng)險(xiǎn)增加。結(jié)論：24個(gè)月氯吡格雷治療與6個(gè)月相比，在減少全因死亡、心肌梗死或腦血管意外的發(fā)生方面并無(wú)額外獲益。

    總之，冠心病抗血小板治療是至關(guān)重要的。2012中國(guó)PCI指南關(guān)于DAT持續(xù)時(shí)間的推薦：PCI術(shù)后阿司匹林100 mg/d長(zhǎng)期維持；接受BMS置入的患者術(shù)后DAT至少持續(xù)1個(gè)月，最好持續(xù)應(yīng)用12個(gè)月（I，B）；置入DES的患者DAT至少持續(xù)12個(gè)月（I，B）；對(duì)于ACS患者，無(wú)論置入BMS或DES，DAT至少持續(xù)12個(gè)月（I，B）。在臨床實(shí)踐中，我們既要遵循指南，又要不斷探索和創(chuàng)新。（袁如玉 劉恩照 天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心臟科）