糖皮質(zhì)激素在臨床上已經(jīng)應(yīng)用了半個多世紀(jì),是臨床應(yīng)用最廣的藥物之一。幾乎每一位臨床醫(yī)生都非常熟悉,不少醫(yī)生在日常的醫(yī)療工作中積累了豐富的使用經(jīng)驗,并形成了各自的激素用藥習(xí)慣。然而,臨床上不合理使用激素的現(xiàn)象卻非常普遍。而且在激素的用法上,的確還存在一些似是而非的問題。因此,糖皮質(zhì)激素的臨床合理應(yīng)用,雖然不是一個新穎的問題,卻是一個值得討論的話題。
1 糖皮質(zhì)激素內(nèi)科適應(yīng)癥
1.1 內(nèi)分泌代謝病
急性、慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全(生理替代劑量)、惡性突眼、甲狀腺危象、亞急性甲狀腺炎、垂體前葉功能減退癥(生理量)、垂體性昏迷、抗胰島素性糖尿病等,高鈣血癥。
1.2 感染性疾病
各種嚴(yán)重感染甚至感染性休克時,也適用于寄生蟲病引起異性蛋白反應(yīng)而致癥狀嚴(yán)重者,如急性血吸蟲病,結(jié)核性心包炎、胸膜炎、腹膜炎有大量積液者,傳染性單核細胞增多癥并發(fā)心肌炎。
1.3 血液病
過敏性紫癜、自體免疫性血小板減少性紫癜、自體免疫性溶血性貧血、白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤。
1.4 心血管疾病
重癥心肌炎、心肌梗死伴完全性房室傳導(dǎo)阻滯。
1.5 消化疾病
吸收不良綜合征、克羅恩病、暴發(fā)型肝炎(黃疸重)、特發(fā)性脂肪瀉。
1.6 呼吸疾病
呼吸窘迫綜合征(尤其嬰兒)、哮喘、結(jié)節(jié)病、變應(yīng)性肺泡炎、肺嗜酸粒細胞浸潤癥。
1.7 腎臟疾病
腎炎腎變期急性腎功能不全。
1.8 風(fēng)濕免疫病
所有系統(tǒng)性結(jié)締組織病包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、各種血管炎性疾病,如結(jié)節(jié)性多動脈炎、Wegener肉芽腫等及部分關(guān)節(jié)炎累及內(nèi)臟情況下,為盡可能減少組織損傷,對這些嚴(yán)重疾病常常開始劑量很大,很快控制疾病,可的松1~2mg·kg-1·d-1,分次服用;嚴(yán)重患者,多數(shù)采用大劑量沖擊療法,常規(guī)用甲潑尼龍1000mg·d-1,連用3d。
1.9 變態(tài)反應(yīng)性疾病
血清病、嚴(yán)重藥物性皮炎、過敏感性休克、蕁麻疹、輸血過敏反應(yīng)。
1.10 水中毒
1.11 眼科疾病
激素滴眼藥、激素眼局部注射治療眼炎。
1.12 皮膚病
濕疹等。
2 如何選用糖皮質(zhì)激素?
2.1 激素劑量有以下劃分方法
2.2.1 小劑量
相當(dāng)于潑尼松15mg·d-1以下。激素占據(jù)糖皮質(zhì)激素受體的50%以下,完全通過基因效應(yīng)發(fā)揮作用而不良反應(yīng)趨于零。多用于自身免疫性疾病、器官移植的維持治療或腎上腺皮質(zhì)功能減退癥的替代療法。
2.2.2 中劑量
相當(dāng)于潑尼松15~30mg·d-1。激素占據(jù)糖皮質(zhì)激素受體的50%~100%,基因效應(yīng)呈顯著的劑量依賴性,不良反應(yīng)也隨劑量與時間的增長而加大。大多數(shù)自身免疫性疾病、血液病和過敏性疾病的起始治療劑量都會選擇中劑量。
2.2.3 大劑量
相當(dāng)于潑尼松30~100mg·d-1。由于激素受體的飽和度增加,劑量依賴性越來越小,當(dāng)達到100mg·d-1時幾乎全部受體都被結(jié)合,糖皮質(zhì)激素的基因效應(yīng)達到最大值。但大劑量應(yīng)用激素不良反應(yīng)嚴(yán)重,不能長期使用。重癥自身免疫性疾病、急性重癥感染、腎上腺危象、急性過敏反應(yīng)和器官移植起始劑量,經(jīng)常中、短期應(yīng)用大劑量激素。
2.2.4 超大劑量
相當(dāng)于潑尼松劑量>100mg·d-1。激素與激素受體全部結(jié)合,增加劑量后通過非基因效應(yīng)增加療效。因為對血糖、血壓等生理指標(biāo)影響巨大,只能短期應(yīng)用。
2.2.5 沖擊治療
相當(dāng)于潑尼松劑量>500mg·d-1。一般靜脈給藥,多為甲潑尼龍1g·d-1,連用3~5d后減量至1mg·kg-1·d-1,非基因效應(yīng)可能起更大作用,應(yīng)特別注意嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥,避免引起感染、高血壓、高血糖和類固醇性肌炎等不良反應(yīng)。
2.2 激素正確選擇方法
正確使用激素原則包括:合理應(yīng)用激素,減少不良反應(yīng)。當(dāng)病人確實需要使用激素時,我們必須非常清楚激素的療程計劃有多長。如果該疾病只需要很短療程的激素,如1~3d,最多不超過5d,如果是偶然發(fā)生的過敏性病變,則應(yīng)選用抗炎、抗過敏作用較強的藥物和給藥方法,如每日3次口服潑尼松或靜脈注射地塞米松,不需太多地顧及激素的遠期不良反應(yīng)。但在多數(shù)情況下,臨床使用激素是需要一個漫長的療程,例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎病綜合征、特發(fā)性血小板減少性紫癜等。對于這些長療程的激素使用者,需要注意保護病人的下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)。否則,不但造成日后激素減藥和停藥困難,而且一旦出現(xiàn)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全后,病人的應(yīng)激能力下降,當(dāng)遇到感染、創(chuàng)傷、手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài)時,會出現(xiàn)危險。
一些危重急診病人需要大劑量糖皮質(zhì)激素治療,如急性腎上腺皮質(zhì)功能低減、過敏性休克、感染性休克、低血糖昏迷、水中毒、中樞性高熱、甲亢危象、黏液性昏迷等,他們不需長期服用激素,這種病人一旦脫離危險或病情得以控制,可以將激素立即撤掉,不需逐漸減藥,每天潑尼松數(shù)百毫克治療不超過2d的病人,可以立刻停藥。
在臨床上遇到的情況多數(shù)是一些需長期服用激素的病人,如急性淋巴細胞性白血病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、霍奇金病、潰瘍性結(jié)腸炎、慢性活動性肝炎、急性酒精中毒性肝炎、亞急性肝壞死、顳動脈炎、多發(fā)性肌炎、嚴(yán)重哮喘、皮肌病、自身免疫性溶血性貧血和播散性紅斑狼瘡。一些長期小劑量激素治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、哮喘病人,糖皮質(zhì)激素減藥也需慢慢進行,因為存在疾病復(fù)發(fā)和激素依賴性的危險性,有時需一年或更久,個別病人甚至需終身服藥。
激素類藥物按其作用時間的長短分為短效激素(可的松、氫化可的松等),中效激素(潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍)和長效激素(地塞米松、倍他米松)。長效激素的抗炎效力強,作用時間長,但對HPA的抑制較嚴(yán)重,適宜于長療程的用藥,只可作為臨時性用藥。例如抗過敏常予靜脈注射地塞米松。而治療慢性的自身免疫性疾病,如狼瘡腎炎等,如用地塞米松無論是注射還是口服均不合理,如果病情嚴(yán)重或不能口服,則應(yīng)該靜脈注射甲潑尼龍,而不是地塞米松。雖然短效激素對HPA的危害較輕,但其抗炎效力弱,作用時間短,也不適宜于治療慢性自身免疫性疾病,臨床上主要用其作為腎上腺皮質(zhì)功能不全的替代治療。臨床上治療自身免疫性疾病主要是選用中效激素,其中最常用的是潑尼松。潑尼松是前體藥,進入體內(nèi)后需在肝臟代謝為潑尼松龍才能發(fā)揮其生物活性。因此,對于肝功能正常者,可選用潑尼松;而肝功能嚴(yán)重受損害者,則需選用潑尼松龍或甲潑尼龍。對于自身免疫性疾病,如果需要靜脈注射激素,則應(yīng)選用甲潑尼龍。為了減少自身免疫性疾病使用激素的遠期不良反應(yīng),以及降低日后激素減藥的難度,應(yīng)糾正這種不恰當(dāng)?shù)挠盟幜?xí)慣。危重的自身免疫性疾?。ㄈ缋钳徫O螅3P枰诐娔猃垱_擊治療,每日劑量500~1000mg,靜脈滴注,每療程3d,然后減為標(biāo)準(zhǔn)的大劑量激素療法。
3 激素療程
不同疾病應(yīng)用激素治療的目的不同所以療程不一,原則上時間愈短愈好。小劑量激素治療的劑量與糖皮質(zhì)激素的生理分泌量接近,且完全通過基因效應(yīng)發(fā)揮作用而不良反應(yīng)最小,因此可以長期維持治療。中、大劑量的療程一般不超過8~10周,超大劑量的療程多在1周左右,沖擊治療為3~5d,隨后逐漸遞減激素用量,直至小劑量維持或停藥。
4 激素減量法
激素的減量一般應(yīng)遵循“先快后慢”“先大后小”的原則,如沖擊治療可直接減量到0.5~1mg·kg-1·d-1;初始治療劑量為60mg·d-1,可直接減量至40mg·d-1,然后每1~2周減原劑量的10%或5mg,當(dāng)劑量<7.5mg·d-1后可維持相對時間長一些,小劑量激素治療不良反應(yīng)少可長期維持使用。一般在病情活動時一日量宜分次給藥,病情穩(wěn)定后改為模擬激素生理分泌周期,晨起1次頓服給藥或間日頓服給藥。激素的減量與停藥過程中應(yīng)注意停藥反應(yīng)和反跳現(xiàn)象。
短期用激素治療的病人(如應(yīng)激),遇到激素反指征時,如創(chuàng)傷、應(yīng)激、過敏、全身性病毒感染或精神癥狀出現(xiàn)時,應(yīng)用2~5mg·d-1后,可以立即將激素撤除。對大劑量激素治療超過5d以上的病人,通常在4周內(nèi)可以平穩(wěn)地將激素撤除。在減藥前,醫(yī)生應(yīng)仔細注意和記錄病人的癥狀和體征,疾病的特殊表現(xiàn),一些能說明疾病活動的實驗室檢查。如果潑尼松15~40mg·d-1,則每2~5d減少2.5~5mg,一直至潑尼松5mg·d-1,這過程約需1~2周。如果開始劑量較大,潑尼松超過40~120mg·d-1,減藥幅度可以大些,每3~10d減潑尼松5~20mg。當(dāng)疾病復(fù)發(fā)時,減藥暫時停止,甚至可以反跳到前一個劑量,以后減藥要更加緩慢,還必須加用其他藥物,如免疫抑制藥或細胞毒藥物。在第3至第4周時,劑量如果已經(jīng)減到生理劑量時,即潑尼松5mg·d-1或地塞米松0.75mg·d-1,這劑量維持3~7d,然后將潑尼松和地塞米松換成氫化可的松20mg·d-1,每天早晨一次服用,允許病人的HPA得到合適的刺激。長期大劑量治療第4周時,早晨8點的血皮質(zhì)醇常常<10μg·dL-1,HPA抑制狀態(tài)可能維持6~9個月;當(dāng)減少到氫化可的松10mg·d-1時,這個劑量可以維持機體的基本需要,又不至于引起皮質(zhì)功能低減,除非遇到急性應(yīng)激。在第6~9周時,早晨8點皮質(zhì)醇>10μg·dL-1時,此時有可能將激素完全撤除。在撤藥1~1.5年內(nèi),病人遇到急性應(yīng)激時,根據(jù)情況仍然需要臨時給適量的糖皮質(zhì)激素。由于HPA受抑制病人的腎上腺對外源性和內(nèi)源性促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的反應(yīng)是差的,所以在急性應(yīng)激情況下,ACTH治療是無益的。在糖皮質(zhì)激素撤藥后,下丘腦和垂體首先恢復(fù),最后是腎上腺恢復(fù),腎上腺的恢復(fù)可能需要數(shù)月至1年。
隔日減藥法主要適用于那些撤藥困難的病人,臨床在減糖皮質(zhì)激素過程中,為避免出現(xiàn)撤藥綜合征,能夠平穩(wěn)地減藥,往往采用隔日減藥法。實施隔日減藥法首先將長效糖皮質(zhì)激素制劑(如地塞米松或倍他米松)改成中效或短效制劑(潑尼松或氫化可的松),以它們對糖皮質(zhì)激素的等效劑量進行替換。隨后在此基礎(chǔ)上將一天分次服用法改為一天早晨一次服用,而總劑量不變。如果病人沒有出現(xiàn)皮質(zhì)功能降低和疾病復(fù)發(fā),下一步進行隔日減藥法,即單日減藥,雙日不減藥,每5~10d減藥1次,直至藥物完全減完。在減藥過程中開始減藥劑量幅度可以大些,越接近生理劑量時,即潑尼松25~7.5mg·d-1時,減藥速度越要慢,防止原發(fā)疾病復(fù)發(fā)和皮質(zhì)功能低減。
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