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    膿毒癥（Sepsis）并發(fā)急性腎損傷（Acute Kidney Injury,AKI）是指膿毒癥患者發(fā)生急性腎實質(zhì)損傷，同時排除其他導(dǎo)致腎臟損害的因素（如腎臟缺血、腎毒性物質(zhì)等）。在膿毒癥人群中AKI發(fā)生并不少見，發(fā)生率隨著膿毒癥的嚴重度上升而增加。流行病學(xué)資料顯示，在中等程度、重癥膿毒癥和膿毒癥休克患者中，AKI的發(fā)生率分別是19%、23%和51%。鑒于膿毒癥的高發(fā)生率，可以估測由膿毒癥誘發(fā)的AKI數(shù)量是相當(dāng)驚人的。一項國際多中心研究顯示，在1753例AKI患者中，膿毒癥導(dǎo)致的占47.5%。在所有ICU住院患者中，由膿毒癥導(dǎo)致的AKI約占15~20%。和其他原因?qū)е碌南啾?，膿毒癥所致的AKI血流動力學(xué)更不穩(wěn)定，需要升壓藥和機械通氣的患者比例較高，疾病嚴重度評分更高，最終導(dǎo)致死亡率也明顯升高。近年來，隨著對膿毒癥和AKI的發(fā)病機制認識的深入，新的早期診斷指標(biāo)被發(fā)現(xiàn)，膿毒癥合并AKI治療方面有較多進展，改善了該人群的預(yù)后。

    一、針對組織低灌注的早期達標(biāo)治療

    一旦膿毒癥休克確診，應(yīng)即刻開始積極液體復(fù)蘇治療。國際拯救膿毒癥（Surviving Sepsis Campaign）2008年指南推薦最初6小時的治療目標(biāo)應(yīng)包括：中心靜脈壓（Central venous CVP）8–12 mmHg（接受正壓通氣者應(yīng)維持在12~15 mmHg）；平均動脈壓（MMAP）≥65 mmHg；尿量≥0.5mL/kg/hr；中心靜脈（上腔靜脈）和混合靜脈血氧飽和度分別≥70%和65%。如果最初6小時積極液體復(fù)蘇后CVP達到靶值，但上述氧飽和度仍未達標(biāo)，可考慮輸紅血球使血球壓積高于30%，或給予多巴酚丁胺。研究顯示，和晚期組相比，較早給予液體、升壓藥、血制品和正性肌力藥物，并使中心靜脈氧飽和度高于70%，可以顯著改善死亡率和多臟器衰竭。

    關(guān)于液體療法的種類，雖然拯救膿毒癥國際指南認為晶體液和膠體液均可選，但有研究顯示，接受羥乙基淀粉的膿毒癥患者發(fā)生急性腎衰竭、少尿和肌酐峰值升高的危險明顯增高。提前終止的VISEP（the Efficacy of Volume Substitution and Insulin Therapy in Severe Sepsis）研究也得出了類似的結(jié)論。因此，代血漿制品的使用應(yīng)慎重，尤其是大劑量、長療程使用。晚近發(fā)表的一篇報道發(fā)現(xiàn)，10%pentastarch可增加心臟手術(shù)后AKI的發(fā)生率，且呈劑量依賴，發(fā)生AKI的臨界點為14 mL/kg。目前市場上供應(yīng)的羥乙基淀粉成份不一，因此，是否各種羥乙基淀粉都具有相同的危險尚不得而知。SAFE（the Saline versus Albumin Fluid Evaluation）研究證實白蛋白用于膿毒癥復(fù)蘇的安全性和晶體液相似。亞組分析顯示，白蛋白組有進一步提高膿毒癥患者存活率的趨勢（相對危險0.87，95%可信區(qū)間0.74~1.02，P=0.09）。

    當(dāng)平均動脈壓低于一定水平時，血管床的自動調(diào)節(jié)功能消失，影響臟器的灌注。因此，應(yīng)采取一切措施使MAP維持在65 mmHg以上。膿毒癥時由于內(nèi)皮細胞功能異常，釋放的一氧化氮使全身血管擴張，單純液體療法不能完全糾正，常需合并使用升壓藥。緊急情況下，不強調(diào)在補足血容量前提下再開始升壓藥治療。由于膿毒癥時存在著對兒茶酚胺的低反應(yīng)性和“脫敏”現(xiàn)象，常需使用較大劑量的外源性兒茶酚胺。在升壓藥種類選擇方面，目前沒有直接證據(jù)說明哪一種兒茶酚胺最佳。但腎上腺素可能引起心動過速、高乳酸血癥和內(nèi)臟循環(huán)障礙，而苯腎上腺素可能降低每搏輸出量，故不推薦。拯救膿毒癥國際指南推薦的升壓藥是去甲腎上腺素和多巴胺。多巴胺可通過增加心律和每搏輸出量而升高血壓。去甲腎上腺素主要通過縮血管作用升高血壓，其作用強于多巴胺，而對心律和每搏輸出量影響較小。膿毒癥患者存在著血管加壓素相對缺乏現(xiàn)象，提示在該人群中應(yīng)用血管加壓素的潛在價值。VASST（the Canadian Vasopressin and Septic Shock Trial）研究比較了單用去甲腎上腺素和聯(lián)合使用去甲腎上腺素加血管加壓素的效果，雖然兩組總體預(yù)后無顯著差別，但在去甲腎上腺素用量小于15μg/min亞組，聯(lián)用血管加壓素組預(yù)后較佳。因此，目前認為，對于難治性膿毒血癥休克，可以試用血管加壓素，劑量為0.03 U/分鐘。大劑量血管加壓素可引起內(nèi)臟缺血，應(yīng)避免使用。特利加壓素效果與血管加壓素相似，但半衰期更長。

    二、抗感染治療：

    在確診膿毒性休克或者嚴重膿毒癥還沒有出現(xiàn)膿毒性休克時，應(yīng)盡快使用抗生素進行治療。有證據(jù)表明，對膿毒癥休克患者在第一小時內(nèi)使用致病菌敏感的抗生素，存活率可高達79.9%，而診斷最初6小時內(nèi)每推遲使用抗生素一小時，則平均生存率降低7.6%。多因素分析也顯示，與預(yù)后相關(guān)的最強預(yù)測因子是開始抗生素使用時間。使用抗生素前應(yīng)留取病原學(xué)標(biāo)本，但不必等待培養(yǎng)結(jié)果。

    最初的經(jīng)驗性抗感染治療應(yīng)選擇一種或者更多的藥物覆蓋所有可能的病原微生物（細菌和/或真菌），并且藥物必須能滲透到可能導(dǎo)致膿毒癥的感染灶中以保證足夠的藥物濃度。另外，感染源的控制也是膿毒癥治療的重要環(huán)節(jié)。

    三、嚴格血糖控制

    最新觀點認為，胰島素不僅僅是調(diào)節(jié)血糖的激素，更具有抗炎癥和免疫調(diào)控作用，可用于包括膿毒血癥在內(nèi)的各種免疫失調(diào)疾病的治療。最近的研究發(fā)現(xiàn)，胰島素有直接抗凋亡作用，也可以通過降低血糖，減弱高糖誘導(dǎo)的腎小管近端上皮細胞凋亡，從而間接發(fā)揮抗凋亡作用。在外科ICU接受機械通氣的危重患者中，強化胰島素療法將血糖控制在80-110 mg/dl后（魯汶方案），死亡率明顯下降，其中需要腎臟替代治療的重癥ARF例數(shù)（8.2比4.8%，P=0.04）和肌酐高于2.5 mg/dl】人數(shù)也明顯下降。同一研究組采用相同方案觀察了上述強化胰島素方案對內(nèi)科ICU患者的療效，雖然未能觀察到強化胰島素療法降低內(nèi)科危重病人群死亡率，但強化組ICU和總住院天數(shù)顯著降低，機械通氣撤機時間顯著延長，特別是發(fā)生RIFLE分級達到I和F級別的AKI人數(shù)顯著減少（8.9比5.9%，P=0.04）。有研究顯示，死亡率降低的血糖閾值介于145-180 mg/dl之間，但也有人認為血糖控制的效果與血糖水平以及血糖波動性密切相關(guān)。強化胰島素方案的不良反應(yīng)主要是低血糖發(fā)生率顯著增加，如上述魯汶方案低血糖發(fā)生率較對照組高三倍，一定程度上抵消了強化血透方案的效果。這可能也是部分研究未能證實強化血糖控制療效的原因之一。目前推薦的強化血糖控制目標(biāo)值是低于mg/dl。

    四、低潮氣量通氣

    研究顯示，和標(biāo)準潮氣量（12 mL/kg）機械通氣相比，低潮氣量通氣（6 mL/kg）可顯著降低急性肺損傷或（Acute Respiratory Distress Syndrome,**S）患者的全因死亡率。Imai等的系列研究發(fā)現(xiàn)，低潮氣量通氣可保護**S實驗動物和臨床患者的腎功能，降低死亡率，其機制可能與減少腎小管上皮細胞凋亡有關(guān)。因此，目前公認的機械通氣方案是6 mL/kg的低潮氣量通氣，并建議氣道平臺壓不大于30 cm H2O。

    急性肺損傷肺水腫發(fā)生機制與毛細血管通透性升高、靜水壓增加以及膠體滲透壓降低有關(guān)?？刂埔后w入量可改善氧合，減少機械通氣天數(shù)。有一項研究在急性肺損傷患者中比較了限制液體和寬松液體治療方案對預(yù)后的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然限制液體組肌酐和尿素水平較高，但需要透析的比例較低（14比10%，P=0.06），機械通氣天數(shù)明顯下降，ICU住院天數(shù)減少，提示肺功能和氧合的改善最終有益于包括腎臟在內(nèi)的肺外臟器功能。目前的指南建議，除非患者合并組織低灌注和有效血容量不足，合并急性肺損傷的尿毒癥患者應(yīng)限制液體。

    五、激活蛋白C

    激活蛋白C是機體內(nèi)源性產(chǎn)生的具有調(diào)節(jié)凝血、炎癥作用的蛋白質(zhì)。膿毒血癥患者激活蛋白C水平與預(yù)后直接相關(guān)。最近有研究顯示，激活蛋白C可直接調(diào)控內(nèi)皮細胞基因表達，使內(nèi)皮細胞向“抗炎”特征轉(zhuǎn)變，并能抑制內(nèi)皮細胞凋亡，提示該物質(zhì)能直接針對機體內(nèi)最大的炎癥調(diào)控器官血管內(nèi)皮細胞。目前有關(guān)激活蛋白C在尿毒癥人群中使用適應(yīng)癥主要來自兩個大型前瞻性、隨機、對照研究，即PROWESS和ADDRESS研究。PROWESS研究共入選了1690例膿毒癥患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)激活蛋白C可顯著降低28天死亡率。亞組分析顯示，上述效果在重危（APACHE II≥25）和臟器衰竭數(shù)目較多（>1個）的患者人群中益處最大。但ADDRESS研究顯示在死亡風(fēng)險較低的嚴重膿毒癥患者（如只有一個器官功能不全或APACHE II＜25）使用重組人活化蛋白C沒有益處。因此，目前激活蛋白的適應(yīng)癥是嚴重膿毒癥伴有高死亡危險臨床評估（大多數(shù)APACHE II≥25或多器官功能不全）患者。對低死亡危險嚴重膿毒癥患者（大多數(shù)APACHE II＜20或一個器官功能不全），不推薦接受重組人活化蛋白C治療。激活蛋白C的主要不良反應(yīng)是增加出血的風(fēng)險，嚴重出血發(fā)生率在左右，高于對照組。這可能也是PROWESS和ADDRESS研究均發(fā)現(xiàn)近期手術(shù)組死亡相對危險較高的原因之一。現(xiàn)正在設(shè)計新型基因工程改進的激活蛋白C分子，使其具有高抗凋亡、低致出血特性。

    六、糖皮質(zhì)激素

    在膿毒血癥人群使用糖皮質(zhì)激素的依據(jù)是基于其強大的抗炎作用和正性心血管作用，并在各種動物實驗中得到廣泛證實。但臨床上對膿毒血癥患者給予外源性糖皮質(zhì)激素的價值目前尚有激烈的爭議。2002年，法國研究者發(fā)現(xiàn)，升壓藥無反應(yīng)的膿毒癥休克患者中存在腎上腺皮質(zhì)功能不全者，給予7天小劑量氫化可的松和氟氫可的松可顯著降低患者的死亡風(fēng)險，且不增加并發(fā)癥發(fā)生。也有研究證實，激素對難治性膿毒癥休克的糾正有益。但隨后的CORTICUS研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素治療膿毒癥休克患者在死亡率和休克糾正率方面并不優(yōu)于對照組，而且激素治療組二重感染和新發(fā)膿毒血癥/感染性休克發(fā)生率高于對照組。CORTICUS研究也未發(fā)現(xiàn)ACTH試驗在區(qū)分激素反應(yīng)和無反應(yīng)者方面的價值。不管對升壓藥有無反應(yīng)者均被包括在CORTICUS研究中，這是該研究和上述法國研究在病例入選方面的區(qū)別，最終該研究在入選了近500例患者后被提前終止。由于激素在膿毒癥休克患者中的確切價值尚未最終認可，目前認為，激素的使用應(yīng)嚴格，仔細權(quán)衡利弊，對部分給予液體療法和升壓藥后血壓仍不能有效維持的患者，可試用短療程（不長于7天）、適當(dāng)劑量（氫化可的松200mg/天）治療，并不強調(diào)對該人群常規(guī)進行ACTH刺激試驗。