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    急性腎損傷（AKI）主要表現(xiàn)為腎小球濾過率（GFR）急劇下降，血肌酐（SCr）和尿素氮迅速升高，伴水鈉潴留，是嚴(yán)重肝病尤其是終末期肝病最常見的并發(fā)癥之一。住院肝硬化患者發(fā)病率約為19%,多為腎前性腎損傷，占所有病例的45%,其次為急性腎小管壞死（32%），肝腎綜合征（HRS）（23%）和腎后性腎損傷（<1%）。肝硬化合并AKI提示預(yù)后不良，患者住院時間更長，多器官衰竭的風(fēng)險更高，30d的病死率是未合并患者的10倍。因此有必要進(jìn)一步加強對肝硬化AKI的認(rèn)識。

    1、定義

    2012年，全球改善腎臟病預(yù)后工作組（KDIGO）發(fā)布《急性腎損傷臨床實踐指南》，將AKI定義為：48h內(nèi)SCr增高≥26.5μmol/L（0.3mg/dl）；或7d內(nèi)升至≥1.5倍基線值；或持續(xù)6h尿量<0.5ml?kg-1?h-1 .

    HRS是AKI的一種特殊形式，具有潛在可逆性，對擴容治療無反應(yīng)等特點，通常發(fā)生于晚期肝硬化、肝衰竭、門靜脈高壓等患者。晚期肝硬化患者，在診斷第1年內(nèi)HRS的發(fā)生率為18%,5年內(nèi)達(dá)39%.國際腹水俱樂部于1996年制訂了HRS診斷標(biāo)準(zhǔn)，2007年對其進(jìn)行了修訂（表1）。并根據(jù)其臨床特點和預(yù)后差異將HRS分為2型，I型為腎功能突然惡化，在兩周內(nèi)增至基線值的2倍或以上并超過2.5mg/dl,多發(fā)生于住院患者，常有誘發(fā)因素，如自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎，未經(jīng)治療中位生存期約2周，Ⅱ型為緩慢、進(jìn)行性腎功能減退，多發(fā)生于難治性腹水患者，未經(jīng)治療中位生存期為4-6個月。

    2、AKI的診斷

    既往AKI的診斷缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，據(jù)統(tǒng)計其定義多達(dá)30余種，令A(yù)KI的診治及臨床研究較為混亂。為使臨床診療及研究標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一化、規(guī)范化，急性透析質(zhì)量倡議小組（ADQI）于2004年首先針對急性腎衰竭提出了RIFLE診斷標(biāo)準(zhǔn)，2007年急性腎損傷網(wǎng)絡(luò)（AKIN）為進(jìn)一步推廣AKI概念，對RIFLE標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂，確立AKIN標(biāo)準(zhǔn)。2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）再次對其更新，發(fā)布了KDIGO標(biāo)準(zhǔn)，旨在盡可能早期診斷AKI,進(jìn)行早期干預(yù)。

    2.1 RIFLE 標(biāo)準(zhǔn)

    RIFLE標(biāo)準(zhǔn)（表2）涵蓋從存在腎損傷危險因素開始至腎損傷最嚴(yán)重階段終末期腎病的全過程，根據(jù)SCr、GFR和尿量的變化將AKI分為危險、損傷、衰竭3層，并根據(jù)腎功能喪失的時間將患者的預(yù)后分為腎功能喪失和終末期腎病（ESRD）2個級別。該標(biāo)準(zhǔn)首先解決了AKI早期診斷問題，也涵蓋了急性腎衰竭（AKI嚴(yán)重階段）的診斷，表明AKI是對急性腎衰竭概念的擴展，強調(diào)AKI是腎功能從輕微病變向ESRD演變的完整病理過程。該標(biāo)準(zhǔn)對腎損傷風(fēng)險高度敏感，能識別輕微腎損傷患者，對嚴(yán)重腎損傷高度特異。

    2.2 AKIN 標(biāo)準(zhǔn)

    AKIN標(biāo)準(zhǔn)（表2）強調(diào)絕對值的變化，提醒臨床SCr的輕微改變也可能與嚴(yán)重不良預(yù)后相關(guān)，且基線SCr水平為AKI是否可逆的預(yù)測因子，基線每升高1m/dl,AKI逆轉(zhuǎn)的可能性就降低39%,臨床應(yīng)予以足夠重視。同時AKIN標(biāo)準(zhǔn)將AKI分為3期，分別與RIFLE標(biāo)準(zhǔn)的危險、損傷和衰竭等級相對應(yīng)；取消了GFR作為分層的依據(jù)，因目前臨床GER數(shù)值的獲取基本是應(yīng)用MDRD或Cockcroft Gault公式計算出來的，僅在病情穩(wěn)定時可靠，AKI時則并不適用；去掉了RILFE中腎功能喪失（L）和ESRD（E）2個級別，因為這兩者與AKI嚴(yán)重程度無關(guān)，屬于對預(yù)后的判斷；將診斷AKI的時間窗限定為任意48h內(nèi)，并擴大了危險范圍，即SCr≥26.4μmol/L,無論是否增加50%,均可診斷為AKI.此外，對于接受腎臟替代（RRT）治療的患者，無論SCr和尿量水平如何，均定義為AKI 3期。Fagundes等對375例住院肝硬化患者進(jìn)行了研究，其中47%在住院期間符合AKIN診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要原因為低血容量、感染、HRS、腎毒性藥物、隱源性。AKI的發(fā)生和分期與肝硬化患者3個月生存率顯著相關(guān)，該研究將AKIN標(biāo)準(zhǔn)和SCr值結(jié)合把患者分為3組，即AKI為1期且SCr≤1.5 mg/dl;AKl為1期且SCr≥1.5 mg/dl;AKl為2、3期。3組患者3個月生存率分別為84%、68%、36%.因此，在肝硬化患者，以AKIN標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合SCr 1.5 mg/dl比單獨應(yīng)用AKIN標(biāo)準(zhǔn)能提供更好的危險分級。

    2.3 KDIGO 標(biāo)準(zhǔn)

    KDIGO標(biāo)準(zhǔn)（表3）是在RIFLE和AKIN標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上提出的，仍以SCr和尿量作為主要標(biāo)準(zhǔn)。將AKI定義為48h內(nèi)SCr增高≥26.5μmol/L（0.3mg/dl），或7d內(nèi)SCr升至≥ 1.5倍基線值；或持續(xù)6h尿量<0.5ml?kg-1?h-1 .并考慮臨床許多患者腎功能和結(jié)構(gòu)改變可能不符合AKI及慢性腎臟病（CKD）的定義，而提出了急性腎臟病（AKD）的概念即：AKI,GFR< 60 ml?min-1?1.73m-2小于3個月；或GER下降≥35%;或SCr升高>50%持續(xù)小于3個月；或損傷小于3個月。

    3、腎功能的評估

    3.1 血肌酐

    SCr是目前評估肝硬化患者腎功能最實用、最被認(rèn)可的指標(biāo)，也是肝移植優(yōu)先次序參考標(biāo)準(zhǔn)終末期肝病評分模型（MELD）的變量之一，并能預(yù)測肝移植患者的存活率。然而，由于腎臟代償能力較強，腎小管肌酐排泄等因素，當(dāng)存在明顯腎損傷時，可能正?；騼H輕度升高，易延誤AKI的診斷和早期干預(yù)；67%的肝硬化患者存在營養(yǎng)不良、肌肉量下降致肌酐產(chǎn)生減少，GFR可能很低而SCr仍正常，此時SCr對腎功能的評估能力更差；非腎臟因素如年齡、性別、種族、腎前性因素、代謝及營養(yǎng)狀況等均能影響SCr水平；嚴(yán)重高膽紅素血癥時，應(yīng)用Jaffe化學(xué)法檢測SCr可能出現(xiàn)檢測值低于實際值。此外，并不能鑒別AKI的原因，因此并不是早期檢測肝硬化合并AKI的理想及敏感指標(biāo)。

    3.2 腎小球濾過率

    GFR是目前評價腎功能最好的指標(biāo)。臨床常用MDRD和Cockcroft Gault公式來評估一般人群GER.然而這兩者均高估了肝硬化患者GFR.盡管簡化MDRD公式通過校正年齡、種族、性別，使得通過評估GER更為準(zhǔn)確，但這一公式僅適用于處于穩(wěn)定狀態(tài)的慢性腎臟病，不適合AKI.此外，MDRD公式對肝硬化患者GFR的評估雖優(yōu)于其他公式，但其準(zhǔn)確性仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于在非肝硬化人群中的應(yīng)用。Cockcroft Gault公式因受體重影響大，對水腫及腹水占有一定體重比例的肝硬化患者并不適用。其他如CKD-EPI、胱抑素C（cystatin C,CysC）相關(guān)的GFR評估方式尚未在肝病患者中得到驗證，值得進(jìn)一步探索。

    3.3 尿量

    尿量是腎損傷評估的重要方面。然而，尿量標(biāo)準(zhǔn)在失代償肝硬化人群中的應(yīng)用頗有爭議。尿量的影響因素較多，特異性差，如非少尿型ARI,腎損傷較嚴(yán)重，尿量卻仍正常，值得注意的是在生化指標(biāo)改變之前尿量已出現(xiàn)變化。此外，尿量的敏感性和特異性與利尿劑的應(yīng)用、容量狀態(tài)、護(hù)理級別、是否導(dǎo)尿及尿路梗阻等亦密切相關(guān)。

    3.4 新型標(biāo)志物

    目前，評價腎功能的其他方法尚不成熟，與GFR相關(guān)性欠佳，盡管SCr和尿量有諸多缺點，但仍是AKI診斷的主要標(biāo)準(zhǔn)。因此，尋找并鑒定能早期識別AKI及為AKI預(yù)后提供信息的新型標(biāo)志物成為當(dāng)下研究熱點。研究較多的有CysC、腎損傷分子（kidney injury molecule,KIM）1、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)性脂質(zhì)運載蛋白（neutrophil gelatin-ase-associated lipocalisn,NGAL）等。

    3.4.1 胱抑素C

    CysC是一種廣泛表達(dá)于各類細(xì)胞核的小分子量蛋白，可經(jīng)腎小球自由濾過，幾乎完全被近端腎小管重吸收并降解，腎小管不分泌，生成率恒定并釋放入血，因此，血清CysC更易反應(yīng)GFP的早期變化。此外，血清CycC水平不易受到年齡、性別、種族及體質(zhì)量的影響，尤其值得肯定的是其監(jiān)測亦不受高膽紅素血癥的干擾。Chung等也證明，SCr和CysC均是AKI的預(yù)測因素，然而多變量回歸分析顯示僅有血清CysC是AKI的***危險因素，其水平與MELD及MELD-Na評分呈正相關(guān)，并進(jìn)一步證實CysC>1.23mg/L對AKI的敏感度和特異度分別為66%和86%,并能預(yù)測肝硬化患者短期病死率?？梢?，血清CysC>1.23mg/L預(yù)測肝硬化AKI的發(fā)生和短期病死率比SCr更為準(zhǔn)確。因此更適合應(yīng)用于基礎(chǔ)水平較低的特殊人群，如老人、兒童、腎移植受者或CKD、肝硬化、營養(yǎng)不良等患者。值得注意的是甲狀腺功能異常、免疫抑制劑糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用、吸煙、全身炎癥反應(yīng)、C反應(yīng)蛋白增高等均可影響血清CysC水平。

    3.4.2 腎損傷分子

    KIM-1是Ⅰ型跨膜糖蛋白，具有免疫球蛋白和黏蛋白結(jié)構(gòu)域，由Ichimura等在缺血再灌注損傷的大鼠腎細(xì)胞中首先識別。KIM-1在正常腎組織中表達(dá)甚微，發(fā)生腎損傷后，在去分化和增殖的腎小管上皮細(xì)胞高表達(dá)，而完全萎縮的腎小管上皮中則檢測不到。因此，提示KIM-1與早期腎小管上皮細(xì)胞損傷及修復(fù)相關(guān)。研究表明，在一般住院患者中尿KIM-1濃度的監(jiān)測對于鑒別腎前性腎損傷和腎小管損傷所致AKI有重要作用。Barreto等對265例肝硬化患者（其中100例合并AKI）的研究表明，尿KIM-1濃度在肝硬化合并和未合并AKI的患者中并無明顯差異。此外，尿KIM-1水平對于預(yù)測肝硬化患者AKI的發(fā)生及鑒別肝硬化AKI的原因并無意義。值得注意的是，與年齡和性別均匹配的健康對照組比較，無AKI的失代償肝硬化患者腎臟KIM-1的表達(dá)顯著增高。因此，臨床失代償肝硬化患者出現(xiàn)尿KIM-1水平增高應(yīng)仔細(xì)鑒別是否真的存在AKI.

    3.4.3 中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)性脂質(zhì)運載蛋白

    NGAL是脂鈣蛋白超家族中的員，由一條多肽鏈構(gòu)成，相對分子量為25000,最早在中性粒細(xì)胞過氧化物酶顆粒中發(fā)現(xiàn)。正常情況下NGAL低水平表達(dá)于腎臟、乳腺、肝臟、小腸、前列腺等器官組織。當(dāng)腎缺血或毒性損害時，NGAL高表達(dá)于腎遠(yuǎn)端小管，同時誘導(dǎo)小管間質(zhì)中浸潤的中性粒細(xì)胞發(fā)生凋亡，減輕炎細(xì)胞的侵害，誘導(dǎo)腎間質(zhì)細(xì)胞向腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化，促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞的修復(fù)與再生。NGAL能夠抵抗蛋白酶的水解作用，易于尿中檢測，且不受容量狀態(tài)、利尿劑使用和腎前性氮質(zhì)血癥的影響。Verna等研究表明，尿NGAL濃度為110ng/ml對肝硬化非腎前性AKI診斷的敏感度和特異度分別為88%和85%,且與HRS一樣均是肝硬化患者住院病死率的***危險因素。值得注意的是，尿路感染、膿毒血癥時尿中NGAL排出也增加，臨床應(yīng)注意鑒別。

    其他如，白細(xì)胞介素（IL）18、N-乙酰-β-D一氨基葡萄糖苷酶（NAG）、β2微球蛋白（β2-MG）、α1微球蛋白氣（α1-MG）、及肝脂肪酸結(jié)合蛋白（L-FABP）等在AKI也有研究，然而，在肝硬化患者中的應(yīng)用仍有待進(jìn)一步探索。

    4、肝硬化的治療

    肝硬化AKI的治療首先是識別并糾正導(dǎo)致腎損傷的可逆因素如低血容量、感染、尿路梗阻、腎毒性藥物等。其他除營養(yǎng)支持和容量控制等對癥治療外，并無特別有效的藥物。

    4.1 去除誘因

    胃腸道出血、利尿劑的應(yīng)用、腹瀉、并發(fā)感染（膿毒血癥，全身炎性反應(yīng)綜合征及自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎）致血管擴張綜合征等，均可弓起肝硬化患者有效血容量減少，導(dǎo)致腎損傷。而肝硬化本身存在的高動力循環(huán)狀態(tài)，對有效血容量的降低十分敏感，可進(jìn)一步降低有效血容量。因此，應(yīng)盡可能保持患者血流動力學(xué)穩(wěn)定，糾正容量不足以減少腎損傷的發(fā)生及惡化。使用利尿劑應(yīng)隨訪體重和實驗室指標(biāo)，以避免體質(zhì)量減輕超過1kg/d;使用乳果糖避免腹瀉；腹腔穿刺大量放腹水后用白蛋白擴容。對于非急性腎小管壞死患者，可靜脈滴注白蛋白1g/kg,最大劑量100g/d以擴容。此外，肝硬化患者經(jīng)常服用腎毒性藥物，如非甾體抗炎藥N、造影劑、氨基糖苷類藥物等，從而導(dǎo)致腎損傷，應(yīng)盡量避免使用。

    4.2 藥物治療

    血管收縮藥可以改善肝硬化HRS患者血管擴張狀態(tài)，提高有效動脈血容量，改善腎血管收縮和腎血流量。常用的血管收縮劑有特利加壓素、米多君、去甲腎上腺素等。其中特利加壓素因不需要持續(xù)輸注，不良反應(yīng)發(fā)生率低，是首選的加壓類似物。白蛋白具有結(jié)合血管擴張劑，擴充血容量的作用。2010年歐洲肝臟病研究協(xié)會將特利加壓素聯(lián)合白蛋白推薦為1型HRS患者的一線治療方案，治療目標(biāo)是使SCr<133μmol/L,而特利加壓素對2型HRS的有效率約為60%-70%.特利加壓素易致器官缺血，使用時應(yīng)密切監(jiān)測患者心律等體征。缺血性心臟病、周圍血管病腦血管病是其禁忌證。此外，去甲腎上腺素持續(xù)輸注、米多君均可改善2型HRS患者腎功能。然而，血管收縮藥治療的最佳開始時間、劑量、持續(xù)時間、療效判定及白蛋白劑量等仍有待進(jìn)一步明確。

    4.3 腎臟替代治療

    RRT可改善嚴(yán)重AKI患者短期生存率，幫助患者過渡到肝移植。嚴(yán)重高鉀血癥、代謝性酸中毒、肺水腫、尿毒癥并發(fā)癥等可透析治療，但切不可僅用SCr閾值來決定是否開始RRT,而要縱觀患者整體病況，如RRT是否可改善患者疾病狀態(tài)及實驗室檢查指標(biāo)的變化趨勢等。此外，連續(xù)性RRT較間斷性RRT液體清除緩慢、持續(xù)，血流動力學(xué)耐受性好，對于血流動力學(xué)不穩(wěn)定，有顱內(nèi)壓升高風(fēng)險的患者如急性爆發(fā)性肝衰竭、慢加急性肝衰竭患者，建議使用連續(xù)性RRT.然而，1型HRS預(yù)后較差，若非急性可逆或有做肝移植計劃，應(yīng)盡可能避免RRT.分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（MARS）并不能改善對血管收縮劑無效的難治性腹水及1型HRS患者的血流動力學(xué)狀態(tài)和腎功能。

    4.4 經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS）

    TIPS可改善難治性腹水、靜脈曲張出血、難治性肝性胸水及需要手術(shù)進(jìn)行門靜脈減壓患者的腎功能，其中難治性腹水和靜脈曲張出血的患者改善最為顯著。對基線SCr值<2mg/dl的患者，TIPS術(shù)后一周SCr水平改善最為顯著，術(shù)后3個月SCr持續(xù)改善，而手術(shù)前后，患者M(jìn)ELD評分并無差別。對基線SCr值>2mg/dl的患者，術(shù)后SCr水平和MELD評分均顯著改善。值得注意的是，嚴(yán)重肝衰竭血清膽紅素>5mg/dl,國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）>2或Child-Pugh>11分，并發(fā)肝性腦病或嚴(yán)重心肺疾患的患者，不推薦TIPS治療。

    4.5 肝移植

    肝移植是唯一能夠改善HRS預(yù)后的有效方法。移植術(shù)后長期生存率約65%.無論對于1型還是2型HRS,肝移植都是最終解決問題的途徑。移植前SCr水平是術(shù)后病死率和是否并發(fā)腎功能不全的重要預(yù)測因素，因此，計劃肝移植的患者，術(shù)前腎功能的逆轉(zhuǎn)十分重要。研究表明，對于需透析治療<8周的HRS患者，肝腎聯(lián)合移植（SLKT）與單獨肝移植并無顯著優(yōu)勢，反而會因延長移植等待時間而增加RRT的需要和疾病進(jìn)展的風(fēng)險。因此，單獨肝移植仍是首選。

    此外，肝病合并腎功能不全的患者進(jìn)行SLKT日益受關(guān)注。接受SLKT的患者術(shù)后1、3、5年生存率分別為76%、72、70%,術(shù)后死因多為膿毒癥多臟器衰竭、胃腸出血、心臟并發(fā)癥肺栓塞、動脈瘤破裂出血等。SLKT提前共識認(rèn)為，肝硬化合并ESRD,具有門靜脈高壓癥狀或肝靜脈壓力梯度（HVPG）≥10mmHg,肝衰竭合并CKD,GFR≤30ml/min;AKI或HRS SCr≥2mg/dl,需要RRT≥8周；肝衰竭合并CKD,腎活組織檢查腎小球硬化>30%或腎纖維化>30%;滿足以上條件之一的患者可考慮行SLKT.但仍需綜合評估結(jié)合患者具體病況，制定個體化治療策略。

    5、結(jié)語

    AKI是肝硬化患者的一種常見并發(fā)癥，如何做到早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期干預(yù)，是避免發(fā)生重癥AKI的關(guān)鍵。AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)幾經(jīng)更新，但除HRS診斷標(biāo)準(zhǔn)外，并無其他針對肝硬化AKI相關(guān)指南。此外，患者腎功能的評估尤為重要，SCr和尿量標(biāo)準(zhǔn)雖應(yīng)用廣泛，但存在諸多缺點，尋找具有臨床價值的新型標(biāo)志物，成為研究的熱點和重點。AKI的治療主要是針對可能的原因和發(fā)病機制，藥物治療、TIPS、RRT均是可供選擇的治療方法，對于難治性患者肝移植是合理選擇。但需縱觀患者整體病況，制定個體化策略。未來仍須在肝硬化AKI的發(fā)病機制，早期識別、診斷、治療方面努力專研，加深其認(rèn)識，以尋求新的突破。