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    目前研究公認，慢性肝病與呼吸系統(tǒng)癥狀和低氧血癥有關(guān)。上個世紀明確了與慢性肝病相關(guān)的三大肺部并發(fā)癥，即肝肺綜合征（HPS）、門肺高壓癥（POPH）和肝性胸水（HH）。而肝門脈高壓是這三大肺部并發(fā)癥的致病基礎(chǔ)。

    這三大合并癥發(fā)病機制、表現(xiàn)和治療有所不同，來自美國得克薩斯大學(xué)胃腸肝內(nèi)科和營養(yǎng)科的Fallon博士等對慢性肝病相關(guān)的三大肺部并發(fā)癥做一綜述，該文發(fā)表在2014年4月的Hepatology雜志上，現(xiàn)將主要內(nèi)容編譯如下：

    1. 肝肺綜合征

    三大并發(fā)癥以HPS最常見，約5%——30%肝硬化患者可出現(xiàn)HPS，表現(xiàn)為肺內(nèi)血管擴張而出現(xiàn)的氧合狀態(tài)異常，可合并或不合并低氧血癥。雖然肝硬化是HPS相關(guān)的最常見的肝臟疾病，但在其他疾病中也可合并HPS，如非肝硬化性門脈高壓、缺血性肝炎、肺心病等。其中肺心病患者若同時合并HPS，會加劇原有基礎(chǔ)呼吸系統(tǒng)癥狀，從而出現(xiàn)低氧血癥。

    1.1 發(fā)病機制

    肺內(nèi)血管擴張的病理改變促使了HPS的發(fā)病，這種血管畸形改變常表現(xiàn)為彌漫性的或局灶性的肺部毛細血管擴張，及較不常見胸膜和肺泡血管的交通。這些血管的異常改變導(dǎo)致了靜脈血液經(jīng)過肺循環(huán)時發(fā)生氧合障礙。

    研究表明，患有HPS的肝硬化病人呼出氣中一氧化氮（NO）水平增高，行肝移植（LT）手術(shù)后NO水平恢復(fù)正常。而NO是一種有效的血管擴張劑，從而證實NO與肺內(nèi)血管擴張有關(guān)。

    另一方面，研究人員通過模擬動物實驗推導(dǎo)了人的HPS病理生理改變。對大鼠進行緩慢膽總管結(jié)扎，制成膽汁淤積性肝硬化模型，在膽總管導(dǎo)管結(jié)扎大鼠中發(fā)現(xiàn)，其肺內(nèi)微血管中內(nèi)皮細胞一氧化氮合酶（eNOS）和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）水平有所增高，肝內(nèi)產(chǎn)生的內(nèi)皮素-1（ET-1）水平也增高了。

    而ET-1的釋放和腫瘤壞死因子α是促進NOS激活的關(guān)鍵。ET-1增強了eNOS的活性，并通過肺動脈內(nèi)皮素B受體的過表達招募單核細胞聚集。細菌移位和內(nèi)毒素血癥也促進了肺微血管內(nèi)巨噬細胞的聚集。

    此外，肺部內(nèi)皮細胞趨化因子fractalkine（CX3CL1）激活可能是肺微循環(huán)單核細胞粘附的共同通路，單核細胞表達iNOS的同時還產(chǎn)生血紅素加氧酶1，導(dǎo)致一氧化碳產(chǎn)物增加，進一步加劇血管擴張。

    最近HPS的研究證實，肺血管生成是肺部血管改建的一個重要促進因素。部分由活化的血管內(nèi)單核細胞產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長因子A，該因子的產(chǎn)生和趨化因子CX3CL1的增加共同促進了血管生成。另外，基因單核苷酸多態(tài)性也與肝硬化患者的血管生成調(diào)控有關(guān)。

    1.2 流行病學(xué)與自然病程

    通過超聲心動圖檢測發(fā)現(xiàn)，在準(zhǔn)備做LT手術(shù)的肝硬化患者中，50％——60％患者存在肺內(nèi)血管擴張現(xiàn)象，其中大多數(shù)患者肺部換氣正常，并沒有人同時合并HPS。

    這說明輕度肺內(nèi)血管擴張并不足夠影響肺部換氣功能，且這種輕度的擴張在肝硬化患者中是較為常見的病生改變。此外，目前還不清楚是什么因素促使了一部分存在肺內(nèi)血管擴張的患者進展為HPS。

    據(jù)報道，在準(zhǔn)備接受LT手術(shù)的肝硬化患者中，HPS發(fā)病率約為5％——30％。少量的隊列研究發(fā)現(xiàn)HPS會加重肺部氧合障礙，但是HPS的詳細自然病程目前尚不明確。值得關(guān)注的一點是，HPS對患者生存率和生活質(zhì)量都有顯著不利影響。

    一項大型前瞻性多中心隊列研究發(fā)現(xiàn)，除了年齡、終末期肝病模型（MELD）評分、低氧血癥和合并癥等因素后，合并HPS的肝硬化患者是無HPS的肝硬化患者死亡率的兩倍；另外，回顧性分析顯示，HPS與低氧血癥嚴重程度有相關(guān)性。

    1.3 臨床表現(xiàn)

    HPS在高加索人中比西班牙裔和非裔美國人中更常見，在吸煙人群中較少見?；颊咴缙诔尸F(xiàn)隱匿性的呼吸困難，甚至完全沒有任何癥狀。25%患者在直立**時呈現(xiàn)呼吸困難和低氧血癥加重，這是由于血管擴張主要在肺基底部，當(dāng)**直立時該區(qū)域血流量增多所致。

    還有部分患者睡眠時出現(xiàn)顯著的血氧飽和度下降，而白天低氧血癥則表現(xiàn)輕微。重癥HPS患者可能可呈現(xiàn)杵狀指和發(fā)紺體征。

    胸部X線檢查可正?；蝻@示雙側(cè)基底部結(jié)節(jié)狀或網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影，這種影像反映出了肺部彌漫性血管擴張。此外，肺功能檢測結(jié)果通常為典型的一氧化碳擴散能力降低。

    1.4 診斷

    診斷患者HPS標(biāo)準(zhǔn)為：患者沒有內(nèi)在肺部疾病，證實存在肺內(nèi)擴張、動脈血氣體交換功能異常；若患者合并基礎(chǔ)肺病，需要進一步檢查明確HPS對肺換氣功能降低所發(fā)揮的影響大小。

    動脈血氣檢查可協(xié)助診斷HPS，標(biāo)準(zhǔn)為：年齡<65歲患者在海平面水平呼吸時，P[A-a]O2≥15mmHg或PaO2＜80mmHg；≥65歲患者P[A-a]O2≥20 mmHg。

    按照低氧血癥嚴重程度，HPS可分為輕度（PaO2≥80mmHg）、中度（PaO2 60-79 mmHg）、重度（PaO2 50-59mmHg）、極重度（PaO2＜50mmHg）。

    相對于血氣分析這項有創(chuàng)檢查方法，脈搏血氧儀檢測無創(chuàng)傷性，并可用來間接反應(yīng)血氧飽和度（SpO2）水平。最近一項前瞻性試驗研究發(fā)現(xiàn)，對接受LT手術(shù)前評估的患者進行HPS篩查，SpO2<96％作為發(fā)現(xiàn)PaO2＜70 mmHg的HPS患者敏感性（100%）、特異性（88%）較高，因此，SpO2監(jiān)測HPS患者氧合功能下降的情況不失為一種有利工具。

    對比增強經(jīng)胸超聲心動圖（CTTE）是用來發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)血管擴張患者的敏感性最強的手段。超聲心動檢查時給患者經(jīng)靜脈一過性注射生理鹽水，產(chǎn)生聲波可見的血流微泡，這些微泡于注射后數(shù)秒內(nèi)在右心室可見，在沒有右向左分流的情況下，肺泡可吸收這些微泡。

    而肺內(nèi)血管擴張患者在左心室內(nèi)出現(xiàn)微泡的時間要延遲3-6個心動周期。CTEE方法可通過直接檢測肺靜脈內(nèi)發(fā)出的微泡信號篩查出肺內(nèi)血管擴張的患者，增加了檢查手段的敏感性。但缺點是該方法為有創(chuàng)檢查且價格不菲，因此并不常規(guī)使用。

    “放射性核素肺灌注掃描”是應(yīng)用锝標(biāo)記的大顆粒白蛋白（MAA）檢測肺內(nèi)血管擴張另一種方法。MAA掃描期間，20-50μm大小的MAA顆粒經(jīng)靜脈注射，在健康人體內(nèi)肺微血管中可停留住，而在HPS患者體內(nèi)MAA顆粒則通過異常擴張的肺血管逃逸出去，停留在下游體動脈血管床如腦、腎和脾中。

    這種在腦和肺MAA顆粒分布的定量現(xiàn)象，可用于計算肺分流的程度。但MAA掃描成像不如CTTE敏感性高，不能顯示從肺內(nèi)血管分流到心內(nèi)的情況，也還沒有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此并不常用于診斷肺內(nèi)血管擴張。

    在兩種特定情況下，MAA掃描可作為CTTE檢查的一個補充。第一，合并HPS患者同時患有肺基礎(chǔ)病伴有嚴重低氧血癥（PaO2＜60mmHg）時使用，結(jié)果顯示MAA分流增加（＞6%）表明HPS是導(dǎo)致低氧血癥的主要因素；第二，在重度HPS（PaO2＜50mmHg）患者中檢測到大量MAA分流（＞20%），提示LT術(shù)后高死亡率。

    1.5 治療

    目前還沒有可用于HPS治療的成熟手段。對于休息或勞累時PaO2＜60mmHg的患者，可對癥吸氧緩解低氧血癥。一項小型隨機對照試驗顯示，注射大蒜素有助于改善患者PaO2水平。

    還沒有研究發(fā)現(xiàn)是否ET-1受體拮抗劑或血管生成抑制劑對HPS患者起作用。少量的研究對經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS）治療HPS進行了評估，但基于有限的數(shù)據(jù)顯示，不推薦應(yīng)用TIPS作為HPS的治療手段。

    1.6 肝移植

    LT手術(shù)可作為一項治療HPS的有效手段，對于重度低氧血癥的患者實施LT手術(shù)后，有超過85%的人肺換氣功能完全恢復(fù)或明顯改善。

    2007年，美國器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)（UNOS）建議對重度HPS患者行MELD評分（一種以肌酐、INR、膽紅素結(jié)合肝硬化病因來評價慢性肝病患者肝功能儲備及預(yù)后的評分系統(tǒng)），因MELD可有效評價移植前患者等待供肝期間的死亡率及預(yù)測患者移植術(shù)后的死亡率，在2002年2月，美國開始用MELD分配***。

    一項最大的單中心涵蓋MELD評分的研究發(fā)現(xiàn)，MELD評分推廣前時期HPS患者LT術(shù)后5年存活率是67%，在應(yīng)用MELD評分之后改善為88%，該存活率可與無合并HPS的肝硬化患者接受LT手術(shù)后存活率相當(dāng)。

    此外，UNOS數(shù)據(jù)庫分析以及第二次單中心回顧性研究顯示，應(yīng)用MELD評分充分評估后，有選擇性對極重度HPS患者行LT手術(shù)并不影響患者生存率。這些發(fā)現(xiàn)可能反映了近期對HPS患者圍手術(shù)期管理的改善，精心挑選極重度HPS患者可作為LT手術(shù)***的候選人。

    2. 門肺高壓癥

    約5.3%——8.5%肝硬化患者可出現(xiàn)POPH，表現(xiàn)為肝門靜脈高壓基礎(chǔ)上出現(xiàn)的肺動脈高壓。這個概念是2004年歐洲呼吸協(xié)會通過右心導(dǎo)管檢測血液動力學(xué)參數(shù)而確定的，標(biāo)準(zhǔn)為：肝門靜脈高壓患者的平均肺動脈壓（mPAP）＞25mmHg、肺動脈楔壓（PAOP）＜15mmHg、肺血管阻力（PVR）＞240 dyn/s/cm-5。

    2.1 病理生理學(xué)

    由于POPH缺乏適宜的動物模型和患病率較低，其病理生理尚不完全清楚，大多信息參考于肺動脈高壓，表現(xiàn)為肺動脈血管損傷到肌化到再纖維化的病理變化。

    最近，一項病例對照試驗研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，POPH與女特性別、基因單核苷酸多態(tài)性（參與雌激素代謝）、體循環(huán)雌激素水平升高有相關(guān)性，提示性激素可能在POPH發(fā)病機制中發(fā)揮作用。

    2.2 診斷和篩查

    POPH的初期癥狀隱匿，患者可能在肝病晚期仍無POPH的癥狀。最常見的表現(xiàn)為勞累后呼吸困難，而休息時表現(xiàn)為疲勞、端坐呼吸、胸痛、外周水腫和暈厥等常提示病情惡化。

    影像學(xué)方面，重病例表現(xiàn)為肺主動脈的突出或心影的擴大；POPH患者心電圖異常表現(xiàn)為右心房擴大、右心室肥厚、電軸右偏和/或右束支傳導(dǎo)阻滯；肺功能檢查通常表現(xiàn)為肺容積、用力肺活量以及肺彌散功能降低；血氣分析顯示呼吸性堿中毒加重、P[A-a]O2增加合并輕度低氧血癥。

    2.3 治療和預(yù)后

    POPH患者若未接受藥物治療其長期生存率很低，據(jù)估計5年生存率約為14%；POPH死亡率與患者肝硬化并發(fā)癥或右心衰有關(guān)。

    藥物治療方面目前尚無隨機對照試驗，常根據(jù)肺動脈高壓的程度使用三類不同的血管調(diào)節(jié)劑治療，包括前列環(huán)素類似物（前列腺素）、內(nèi)皮素受體拮抗劑（ERA）和磷酸二酯酶-5抑制劑。

    回顧性研究發(fā)現(xiàn)，中度至重度POPH（mPAP＞35mmHg）與LT術(shù)后死亡率增加有關(guān)，mPAP＞50mmHg 是LT手術(shù)的禁忌癥，圍手術(shù)期死亡率幾乎100%。輕度POPH患者藥物治療后達到mPAP＜35mmHg、PVR＜400 dyn/s/cm-5行LT術(shù)后短期預(yù)后不錯。

    3. 肝性胸水

    HH見于5%——10%肝硬化患者，表現(xiàn)為無心肺疾病的基礎(chǔ)上出現(xiàn)的滲出性胸腔積液。一項研究發(fā)現(xiàn)，僅6.5%的HH患者需要胸腔穿刺。

    3.1 病理生理學(xué)

    門靜脈高壓癥是肝硬化患者發(fā)生腹水和HH的關(guān)鍵因素。一部分患者為腹水通過膈肌缺陷路徑滲透到胸膜腔內(nèi)形成HH。大多數(shù)膈肌缺陷<1cm大小，主要位于右半膈?。涣硪环矫?，胸腔內(nèi)負壓也是造成腹水滲入胸膜腔的原因之一。

    3.2 臨床表現(xiàn)和診斷

    70%病例發(fā)生右側(cè)HH、18%病例發(fā)生左側(cè)HH，雙側(cè)HH約占12%。HH患者常表現(xiàn)為呼吸道癥狀，包括咳嗽、呼吸困難、胸悶不適、缺氧甚至呼吸衰竭。HH患者超過80%可發(fā)現(xiàn)同和合并腹水。胸片檢查用于確認是否存在胸腔積液，而胸腔穿刺用作HH的初步診斷。

    當(dāng)HH感染且未合并肺炎時，患者發(fā)生自發(fā)性細菌性胸膜炎（SBPL）。SBPL比常用的“自發(fā)性細菌性膿胸”表述更為恰當(dāng)。SBPL患者癥狀各異，可有發(fā)熱、胸痛、惡化性腦病、腎功能下降等。胸腔積液化驗結(jié)果中性粒細胞>500 cells/mm3可診斷為SBPL。

    3.3 治療

    HH進展常意味著肝硬化失代償，患者應(yīng)立即考慮LT手術(shù)。HH患者管理可參考腹水患者管理，患者應(yīng)限鹽飲食、適當(dāng)使用利尿劑，然而其治療效果往往慢于腹水的用藥效果，還有約20%的HH發(fā)展為難治性HH。

    縱觀慢性肝病合并三大肺部并發(fā)癥可以看出，肝門靜脈高壓是發(fā)病的關(guān)鍵因素。其中以HPS最常見，患者死亡率增高、生活質(zhì)量下降，但可通過肝移植（LT）改善癥狀；POPH是LT的相對禁忌癥，若患者POPH程度輕、對藥物治療反應(yīng)良好，那么可以考慮LT，但尚缺乏對照組數(shù)據(jù)支持；HH應(yīng)及時考慮為患者行LT，這也是HH的最終治療手段，保守治療包括限鹽飲食和使用利尿劑，胸腔穿刺和經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS）作為二線治療選擇。