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    St.Jude兒童研究醫(yī)院-華盛頓大學(xué)兒科癌癥基因組項目的科學(xué)家們，鑒別出了迄今為止報道的室管膜瘤（ependymoma）最常見的遺傳變異，并證實這一變異驅(qū)動了腫瘤形成。相關(guān)研究發(fā)表在2月19日的《自然》（Nature）雜志上。

    這些研究結(jié)果為開展新的研究以改善這一第三大最常見兒童腦瘤的診斷和治療奠定了基礎(chǔ)。此外，新研究也將有助于了解和干預(yù)治療包括成人腫瘤在內(nèi)的其他癌癥。

    新發(fā)現(xiàn)的遺傳變異與一個叫做RELA的基因有關(guān)。RELA基因在調(diào)控炎癥的細(xì)胞信號系統(tǒng)——NF-κB信號通路中起著極其重要的作用。研究人員很久以前就認(rèn)識到在許多的成人腫瘤中NF-κB信號通路被不恰當(dāng)?shù)亻_啟。這項研究是科學(xué)家們第一次在腦癌中發(fā)現(xiàn)存在于這一信號通路中心部分的一個基因變異。

    新研究發(fā)現(xiàn)，70%前腦有室管膜瘤的年輕患者都攜帶有RELA變異以及少數(shù)其他的遺傳變異。在大腦其他區(qū)域的室管膜瘤中則未發(fā)現(xiàn)有這種變異。

    論文的共同通訊作者、St.Jude綜合癌癥中心主任RichardGilbertson博士說：“在這項研究中我們第一次證實，存在于NF-κB信號通路中心的一個頻發(fā)突變足以將正常腦細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞，并驅(qū)動腫瘤形成。這應(yīng)該有助于我們了解異常NF-κB活性驅(qū)動癌癥的機制，以及開發(fā)出新的治療方法來阻斷這一活性。”

    這一變異使得在一個稱之為易位的過程中RELA與另一基因C11orf95發(fā)生融合。易位導(dǎo)致生成的異常蛋白在小鼠體內(nèi)快速地引發(fā)了致命性的腦瘤。這些腫瘤與人類室管膜瘤相似。論文共同作者、華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院基因組研究所所長RichardK.Wilson說：“這是一個令人興奮的研究發(fā)現(xiàn)，其不僅讓我們了解了罕見且尤具有破壞性的一種兒童腦癌的生物學(xué)，并且也有助于我們了解如何可以有效地治療它。”

    St.Jude現(xiàn)正領(lǐng)導(dǎo)一項國際研究一確定C11orf95-RELA易位是否可能有助于預(yù)測室管膜瘤患者的結(jié)局。St.Jude還開發(fā)了一種測試來鑒別攜帶這種易位的腫瘤。共同通訊作者、St.Jude病理系主任負(fù)責(zé)領(lǐng)導(dǎo)這項工作。

    St.Jude研究人員開發(fā)的一種名為CICERO的分析工具在鑒別出這一易位中起關(guān)鍵作用。共同通訊作者、St.Jude計算生物學(xué)系準(zhǔn)成員JinghuiZhang博士領(lǐng)導(dǎo)研究小組開發(fā)了CICERO。

    研究人員通過篩查包含41名年輕室管膜瘤患者腫瘤完整遺傳密碼和正常DNA的2460億個遺傳信息片段發(fā)現(xiàn)了這一易位。此外，研究人員還研究了77個室管膜瘤的RNA。通過測序DNA和RNA，科學(xué)家們可以看到哪些基因被開啟并在形成諸如RELA易位一類的異常產(chǎn)物。

    利用CICERO，研究人員發(fā)現(xiàn)了一些RNA異常由此引導(dǎo)他們揭示出了C11orf95-RELA易位。當(dāng)定位在11號染色體上的C11orf95和RELA基因發(fā)生斷裂并錯誤地重新組裝到一起時便生成了這一融合基因。

    這是迄今為止報道的、在腦腫瘤中最常發(fā)生的易位之一。研究中的41個形成于前腦的室管膜瘤有29個存在這種易位，并生成了RELA融合蛋白。“發(fā)現(xiàn)這種變異導(dǎo)致了一些異常的蛋白質(zhì)，這一事實為我們提供了一個潛在的新治療靶點，這對于室管膜瘤具有重要的意義，”Gilbertson說。

    研究人員現(xiàn)正致力于了解這種融合蛋白導(dǎo)致癌癥的機制。有證據(jù)表明，C11orf95通過改變RELA穿過細(xì)胞執(zhí)行正常功能的方式發(fā)揮了關(guān)鍵的作用。研究人員還發(fā)現(xiàn)一些涉及其他基因的易位似乎也驅(qū)動了室管膜瘤。